Porphyrie

Die Porphyrie ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe von Stoffwechselkrankheiten, die mehrheitlich wenig auffällig Symptome hervorruft, aber auch lebensbedrohliche Schübe. Es handelt sich um Störungen der Häm-Biosynthese, die unter der Wirkung auslösender Faktoren je nach Typ des Stoffwechseldefekts zu unterschiedlichen klinischen Erscheinungen führen können. 1) 2018 Dec 20;3(2):193-206. doi: 10.1002/hep4.1297.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Die Porphyrie ist eine Erkrankung des Hämstoffwechsels mit Auswirkungen vor allem an Haut, Gehirn, Nervensystem und Leber. Je nach Defekt im Stoffwechsel fallen die Symptome unterschiedlich aus. Bei einigen Formen treten akute Krisen auf, die lebensbedrohlich verlaufen können.

Porphyria cutanea tarda mit Hautläsionen unterschiedlichen Alters: braune Pigmentierung, frische Blase (Bulla) am Mittelfinger, offene Ulcera (unter dem Pflasterverband), eitrig belegtes Geschwür zwischen Zeigefinger und Daumen, alte Narben.

Entstehung: Das Häm ist eine in verschiedenen biologischen Molekülen, wie Hämoglobin und Cytochromen, vorkommende chemische Gruppe, die Sauerstoff zu binden vermag. Je nachdem, an welcher Stelle die Bildung des Häm gestört ist, kommt es zu unterschiedlichen klinischen Auswirkungen.

Formen: Die Porphyrien werden in erythropoetische und hepatische Formen unterschieden (siehe hier). Die häufigste Form ist die Porphyria cutanea tarda (PCT).

Symptome: Zu den schwerwiegendsten Symptomen einer Porphyrie gehören

  • Bauchkrämpfe,
  • blasenartige Hautläsionen mit Narbenbildungen vor allem an lichtexponierten Stellen,
  • ein Leberschaden, der in eine Narbenleber (Leberzirrhose) münden kann, sowie
  • eine Störung der Gehirnfunktion (Enzephalopathie) mit verschiedenartigen psychiatrischen und neurologischen Symptomen.

Auslösung: Die Symptomatik kann durch besondere Lebensumstände, Alkohol und eine Reihe von Medikamenten (!) ausgelöst werden (siehe hier). Porphyriekrisen sind lebensbedrohlich.

Diagnostik: Die Diagnostik beinhaltet einen Nachweis von Gesamtporphyrinen und der Delta-Aminolävolinsäure im Urin. Eine genaue Differenzierung der im Urin nachweisbaren Stoffwechselprodukte führt zu dem vorliegenden Porphyrietyp. Eine genetische Testung vermag eine Veranlagung nachzuweisen, was für die Vorbeugung einer Porphyriekrise bedeutsam ist. Dazu siehe hier.

Behandlung: Krisenhafte Verschlimmerungen sind als Notfall in einer Klinik zu behandeln. Die Behandlung stützt sich auf Kohlenhydratinfusionen bei milden Attacken und Hämatin bei schweren Attacken. Die Auslöser sind zu vermeiden. Dazu siehe hier.


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Ursachen und Entwicklung

Die verschiedenen Formen einer Porphyrie entstehen durch eine Ansammlung von Stoffwechselprodukten, die bei der Bildung von Häm dann auftreten, wenn ihre weitere Verarbeitung stoppt. Porphyrine sind Vorstufen in der Häm-Biosynthese. Ursache ist eine verminderte oder fehlende Aktivität von Enzymen im aufbauenden Stoffwechselweg des Häm. Die meisten Formen sind genetisch bedingt.

Hämstoffwechsel

Die Synthese von Häm im Körper wird über einen mehrstufigen Weg synthetisiert, an dem acht Enzyme beteiligt sind. Das erste Enzym bildet Delta-Aminolevulinsäure (d-ALA) aus Glycin und Succinyl-CoA; dieser Schritt ist geschwindigkeitsbestimmend. Es bilden sich sukzessive Pyrrolringe, die schließlich ein Eisenatom umschließen, womit dann das fertige Häm entstanden ist.

Häm bildet den Eisen-bindenden Bestandteil des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin) und ist für den Sauerstofftransport im Blut essenziell. Es ist ebenfalls Bestandteil von Myoglobin, dem Sauerstoffspeicher der Muskulatur. Auch wird auch für die Bildung von Cytochromen benötigt (z. B. das Cytochrom-P450-System), die für viele Stoffwechselprozesse erforderlich sind, so auch für Entgiftungsprozessen in der Leber.

Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt beim Abbau des Häm zu Biliverdin wird durch die Hämoxygenase (HMOX) katalysiert. Von ihr gibt es zwei Isoformen (HMOX1 und HMOX2).

Bedeutung der Delta-Aminolävolinsäure

Ausgangspunkt der Hämbiosynthese ist die Delta-Aminolävolinsäure (5-ALA, d-ALA), die durch die Wirkung der Delta-Aminolävolinsäure-Synthase entsteht. Die Wirkung dieses Enzyms wird durch seine Stoffwechselprodukte inklusive dem Häm durch negative Rückkopplung gehemmt. Dies kann bei der Behandlung der Porphyrie therapeutisch ausgenutzt werden (Hämarginat-Infusionen, s.u.)  2)Metabolites. 2014 Nov 3;4(4):977-1006.

5-ALA wird bei vielen Formen der Porphyrie akkumuliert und gilt daher als wichtiger Indikator für die Erkrankung. Sie gilt heute auch als Ursache der Schmerzen bei den akuten hepatischen Porphyrien 3)Am J Med. 2014 Nov 8. pii: S0002-9343(14)00967-X.

Ihre Konzentration im Blut sowie ihre Ausscheidung mit dem Urin ist erhöht bei

  • der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP),
  • der hereditären Tyrosinämie und
  • der Bleivergiftung.

5-ALA bewirkt multiple Zellschädigungen durch oxidativen Stress mit Schädigung von Eiweißkörpern, Zellstrukturen und DNA. Sie kann apoptotische Zellschädigungen auslösen und ist karzinogen.

Genetische Grundlagen

Porphyrien werden autosomal dominant vererbt. Sie entstehen speziell durch Mutationen von Enzymen, die am Aufbau des Häm beteiligt sind. Je nach betroffenem Enzym wird der Syntheseweg an einer anderen Stelle behindert, und damit eine jeweils andere Form der Porphyrie verursacht. Durch die Enzymmutationen wird die Aktivität auf etwa 50% reduziert; eine weitere Reduktion scheint mit dem Leben nicht vereinbar zu sein. Meist reicht die Restaktivität für ein symptomarmes Leben aus; Auslöser, die eine erhöhte Nachproduktion von d-ALA bewirken, können jedoch eine Verstärkung der Symtome bis hin zu lebensbedrohlichen Porphyriekrisen hervorrufen. 4). 2019 Feb; 3(2): 193–206.

Emzymdefekte bei verschiedenen Porphyrie-Formen

Die verschiedenen Porphyrieformen unterscheiden sich durch den Schritt im Stoffwechsel auf dem Weg von der Delta-Aminolävolinsäure zum Häm, an dem die Synthese gestört ist.

  • Die ALAD-Porphyrie (Doss-Porphyrie, engl: “ALA dehydratase deficient porphyria” (ALADP), eine extrem seltene Porphyrieform 5)J Inherit Metab Dis. 2004;27(4):529-36 ) beispielsweise beruht auf einem Defekt der mitochondrialen Porphobilinogensynthase (oder ALA-Dehydratase, delta-Aminolevulinat-Dehydratase), dem zweiten Schritt der Hämbiosynthese,
  • die akute intermittierende Porphyrie (AIP) weist die Störung bei der Porphobilinogen-Desaminase (Hydroxymethylbilan-Synthase, HMBS)  auf, dem dritten Schritt der Hämbiosynthese, (bei diesem Enzym allein sind über 40 Mutationen bekannt geworden), 6) 2019 Jan;42(1):186-194. doi: 10.1002/jimd.12040.
  • die Porphyria cutanea tarda (chronische hepatische Porphyrie) bei der Uroporphyrinogen-Decarboxylase,
  • die kongenitale erythropoetische Porphyrie bei der Häm-Synthase,
  • die Porphyria variegata (PV) bei der Protoporphyrinogenoxidase (vorletzter Schritt der Hämsynthese) und
  • die erythropoetische Protoporphyrie bei der Ferrochelatase.

Auslösung von Porphyriekrisen

Porphyrie-Attacken mit neurovegetativen Symptomen und Bauchschmerzen sind lebensgefährlich. Sie werden durch eine Reihe von Faktoren ausgelöst:

Ausgelöst werden krisenartige Verschlechterungen der Symptomatik durch eine Zunahme der Bildung von Porphyrinen. Weil diese Stoffwechselprodukte nicht ausreichend weiterverwertet werden, sammeln sie sich an und beginnen toxisch zu wirken.

Viele Substanzen, die Cytochrom P450 induzieren (wie Medikamente, Alkohol etc., s. o.), führen zu einer erhöhten Aktivität von ALAS-1 (Aminolaevolinsäuresynthase) und damit zu einem vermehrten Anfall von d-ALA und toxischen Porphyrinen.

Entscheidend dafür ist das erste Enzym im Stoffwechselweg der Hämsynthese. Es katalysiert die Bildung von d-ALA aus Glycin und Succinyl-Coenzyme A. Es wirkt im Gesamtprozess geschwindigkeitslimitierend und unterliegt einem negativen Feedback durch das Endprodukt Häm. Bei Patienten mit einer Porphyrie ist die natürliche Einregulierung der Häm-Nachproduktion durch einen genetisch bedingten Defekt nachfolgender Enzyme im Stoffwechselweg der Hämsynthese gestört.

Der derzeit wichtigste Therapieansatz ist folgerichtig, die hemmende Wirkung von Häm bzw. einem Häm-Derivat auf ALAS-1 medikamentös auszunutzen. Auch Glukose unterdrückt die ALAS-1-Aktivität, wirkt aber geringer. 7) 2018 Dec 20;3(2):193-206. doi: 10.1002/hep4.1297.

Klassifikation der Porphyrien

Die Porphyrien werden grob eingeteilt in erythropoetische und hepatische Porthyrien. Die Unterscheidung berücksichtigt, dass die Geschwindigkeit der Synthese der Porphyrine unterschiedliche Engpässe aufweist: im Knochenmark ist es das Eisen und in der Leber das Häm.

Die häufigsten Porphyrien sind die akuten hepatischen Porphyrien (AHP). Sie werden bei Frauen etwa 4x häufiger als bei Männern diagnostiziert.

Die meisten Porphyrien sind genetisch bedingt und werden autosomal dominant vererbt, so die akute intermittierende Porphyrie, die hereditäre Coproporphyrie und die Porphyria variegata (s. u.).

Erythropoetische Porphyrieformen

Hepatische Porphyrieformen

Akute Porphyrien

Akute hepatische Porphyrien sind AIP, HCP und PV. Sie sind Erkrankungen einer molekularen Fehlregulation der Hämbiosynthese, bei denen sich die Symptomatik im Gegensatz zur chronischen hepatischen Porphyrie nicht durch Anreicherung von Porphyrinen in der Leber erklärt.

Chronische hepatische Prophyrie

Die chronische hepatische Porphyrie wird heute als Porphyria cutanea tarda (PCT) bezeichnet. Sie ist eine Erkrankung, die durch Anreicherung von Porphyrinen in der Leber zustande kommt. 8)Alcohol Alcohol. 2000 Mar-Apr;35(2):109-25.

Sekundäre Porphyrie

Symptomatik der Porphyrien

Klinisch lassen sich die Porphyrien in solche einteilen,

  • die akute neuroviscerale Symptome (Bauchschmerzen, neurologische und psychiatrische Symptome) hervorrufen, und solche
  • die Hautsymptome auslösen.

Der Verlauf der Symptomatik

Viele Patienten mit einer akuten hepatischen Porphyrie bleiben klinisch weitgehend unauffällig (> 90%), so dass die Diagnose nie oder erst spät gestellt wird. Einige können jedoch lebensbedrohliche akute “neuroviszerale Anfälle” entwickeln, die typischerweise mit qualvollen Bauchschmerzen beginnen und häufig mit Bluthochdruck, Tachykardie, Verstopfung, motorischer Schwäche (bis zu einer Atemlähmung) und Krampfanfällen einhergehen. 9) 2019 Jan;42(1):186-194. doi: 10.1002/jimd.12040.

Die einzelnen Symptome

Sie sind in ihrer Ausprägung sehr unterschiedlich; da sie zudem vieldeutig sind, weisen sie oft nicht direkt auf eine Porphyrie hin.

Bauchschmerzen: sie treten vor allem bei der akuten intermittierenden Porphyrie auf und können mehr oder weniger heftig und krampfartig sein; dabei sind die Bauchdecken weich (viszeraler Schmerz). Als Ursache wird eine Ischämie (Durchblutungsstörung im Bauchraum, viszerale Ischämie) angenommen 10)J Intern Med 2000; 247: 407-409. Zu den Differenzialdiagnosen der Bauchschmerzen siehe hier.

Leberschaden: Als Komplikation einer Porphyrie kann es zu einem toxischen Leberschaden mit Entwicklung einer Leberzirrhose kommen; dies gilt insbesondere für die erythropoetische Porphyrie und die Porphyria cutanea tarda. In Einzelfällen führte die erythropoetische Porphyrie zur Indikation einer Lebertransplantation. 11)World J Gastroenterol. 2010 September 28; 16(36): 4526–4531

Neurologische und psychiatrische Symptome: Sie sind vor allem assoziiert mit

  • der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP),
  • der hereditären Coproporphyrie (HCP) und
  • der Porphyria variegata (PV).

Im Vordergrund stehen verschiedenartige motorische Defekte, neuropsychiatrische Auffälligkeiten und gastrointestinale Beschwerden. 12)Handb Clin Neurol. 2014;120:839-49 An den Symptomen scheint eine toxische Wirkung der 5-ALA auf den GABA-Rezeptor und eine Häm-Depletion der Nervenzellen beteiligt zu sein 13)J Assoc Physicians India 2002; 50: 443-445.

Hauterscheinungen: Die kutanen Porphyrien (insbesondere Porphyria cutanea tarda, Porphyria variegata und hereditäre Koproporphyrie) lassen sich in zwei Typen unterteilen,

  • in diejenigen mit überwiegender Blasenbildungen und Hautbrüchigkeit und
  • in diejenigen mit überwiegender Sonnenempfindlichkeit (Photosensitivität). 14)Dermatol Clin. 2014 Jul;32(3):369-84.

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Differenzielle Symptomatik

Folgende Symptome kommen bei den verschiedenen Porphyrieformen vor:

  • Photosensitive Hautläsionen bei allen erythropoetischen und hepatischen Formen (außer bei der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP) und der Porphobilinogensynthase-Defizienz), besonders bei der Porphyria variegata und der hereditären Koproporphyrie (narbig verheilende bullöse Hautläsionen)
  • Abdominelle Schmerzattacken (z.T. äußerst heftig) treten nur bei den hepatischen Porphyrien auf.
  • Neuropsychiatrische Syndrome nur bei den hepatischen Porphyrien:  psychovegetative Unruhe, Sensibilitätsstörungen, motorische Polyneuropathie, Halluzinationen, Paranoia, Krämpfe,

Einzelne Porphyrien

Einzelne Porphyrieformen sind unten zusammengefasst dargestellt. Ausführliche Informationen sind auf eigenen Seiten zusammengestellt.

Porphyria cutanea tarda (PCT)

Die Porphyria cutanea tarda (PTC) ist die weltweit häufigste Porphyrie, jedoch im Gegensatz zu den erblichen Porphyrien ist sie eine erworbene Leberkrankheit, die möglicherweise auf dem Boden einer genetisch bedingten entsprechenden Reaktionsbereitschaft entsteht. Pathogenetisch scheint ein Abfall der Hepcidin-Produktion und damit eine erhöhte Aufnahme von Eisen in den Körper eine Rolle zu spielen. Sie führt über eine Folge von Stoffwechselschritten zu einer Erhöhung der Oxidation von Porphyrinogenen zu Porphyrinen. Die Therapie der Wahl besteht in Aderlässen bis zur Anämiegrenze 15)Liver Int. 2012 Jul;32(6):880-93. doi: 10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x..

Auslöser sind vor allem Alkohol, Hepatitis C, Rauchen und Östrogen-Therapie. Auch werden Assoziationen mit verschiedenen Chemikalien, Medikamenten (dazu gehören speziell Analgetika, Sedativa, Anästhetika, Antibiotika, Sexualhormone), Schwermetallen (bes. Blei), halogenierten Kohlenwasserstoffen, der Hämochromatose, der Leukämie, Hämoblastosen, hämolytische Anämien, einer ineffektive Erythropoese, angeborenen Bilirubintransportstörungen (Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom) gefunden.

Dazu siehe hier.

Symptome und Beschwerden der PCT

Unspezifische Symptomatik: Die Symptomatik kann sehr vielfältig sein und unterschiedliche Schweregrade erreichen. Sie reicht von unspezifischen Abdominalbeschwerden mit oder ohne Übelkeit, Erbrechen, Koliken, Obstipation und Subileussymptomatik bis hin zu akuten Schmerzkrisen mit kardiovaskulärer Dekompensation und Hyponatriämie, Depression oder einem Guillain-Barré-Syndrom mit Beinlähmung und bei Progredienz Tod durch Atemlähmung.

Assoziation der PCT mit der Hämochromatose

Die Porphyria cutanea tarda ist genetisch häufig mit der His63Asp-Mutation im HFE-Gen assoziiert, so dass bei dieser Porphyrieform häufig zu hohe Eisen- und Ferritinspiegel wie bei der Hämochromatose gefunden werden. 16)Hepatology. 1998 Jan;27(1):181-4 Bei der Porphyria cutanea tarda findet man überdurchschnittlich häufig die Hämochromatosegene C282Y und H63D in homo- oder heterozygoter Form. Sie sollen für die Porphyriesymptomatik prädisponieren 17)Virchows Arciv 2001; 439: 1-5 18)J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20: 456-62.

Assoziation der PCT mit Hyponatriämie

Es werden Fälle einer Hyponatriämie bei Porphyrien berichtet, die bei zu raschem Ausgleich zur pontinen Myelinolyse führen können. 19)Neuroradiology. 1999;41(11):835–839

Assoziation der PCT mit einer Enzephalopathie

In akuten Porphyrie-Attacken werden oft enzephalopathische und psychiatrische Veränderungen inklusive Krampfanfällen, schwerer Zunge, Depression und Halluzinationen auffällig. Die MRT-Untersuchung im akuten Anfall zeigt Alterationen wie bei einer akuten Leukencephalopathie, die reversibel sind 20)neurologische Neuropathology 2007 Apr;27(2):133-8 21)Neuroradiology. 2002 Oct;44(10):839-41 22)Ann Neurol. 2005 Apr;57(4):581-4. 23)Prim Care Companion CNS Disord. 2011;13(6). pii: PCC.11br01234.

Ausführliche Infos zur Porphyria cutanea tarda siehe hier.

Akute hepatische Porphyrien (AHP)

Sie sind eine Gruppe, die folgende Porphyrieformen beinhaltet: 24) 2019 Jan;42(1):186-194. doi: 10.1002/jimd.12040.

  • akute intermittierende Porphyrie (AIP), Mutationen im Enzym Hydroxymethylbilansynthase (HMBS),
  • hereditäre Coproporphyrie (HCP), Mutationen im Enzym Coproporphryinogenoxidase (CPOX),
  • Porphyria variegata (PV), Mutationen im Enzym Protoporphyrinogenoxidase (PPOX),
  • die extrem seltene 5′-Aminolevulinsäuredehydratasedeficienz-Porphyrie (ADP), Mutationen im Enzym 5-Aminolevulinsäure-Dehydratase (ALAD).

Akute intermittierende Porphyrie (AIP)

Die akute intermittierende Porphyrie (AIP) ist die häufigste Porphyrieform. Frauen sind 4 mal häufiger als Männer betroffen. Die Auslösung krisenartiger Schmerzanfälle wird durch Fasten, Rauchen, Alkohol, Hormone, Stress und viele Medikamente gefördert. Ihre Symptomatik umfasst in 3/4 der Fälle heftigste Bauchschmerzen mit Übelkeit und Erbrechen sowie eine durch die begleitende Sympathikusaktivierung ausgelöste Symptomatik mit hohem Blutdruck und Tachykardie. Die Bauchschmerzen sind wahrscheinlich durch krampfartige Verengung der Blutgefäße im Bauchraum (vasospastische intestinale Schmerzen mit viszeralen Ischämien) ausgelöst. Zusätzlich bestehen Nervenschmerzen (neuropathische Symptome), die besser auf Hämarginat als auf hypertone Glukose reagieren. 25)J Intern Med 1993; 234: 611-613 Patienten mit AIP starben vor Einführung der Hämarginat-Therapie zu annähernd 60% während der ersten beiden Krisen!

Selten kann die akute intermittierende Porphyrie mit hohen Transaminasen (bis > 1000 U/l) einhergehen (Intern Med 2000; 39: 45-49). Es wird von einem Fall mit pontiner Myelinolyse berichtet. 26)Neuroradiology 1999; 41: 835-839 Im MRT kann das Bild einer posterioren Leukenzephalopathie entstehen, 27)Neuroradiology 2001; 43: 1059-1062 das offenbar reversibel sein kann. 28)Neuroradiology 2002; 44: 839-841 Zu den zentralnervösen Symptomen gehören epileptische Anfälle und Paresen. Eine fatale Auswirkung der Porphyrie-bedingten Neuropathie kann die akute Ateminsuffizienz sein 29)J Assoc Physicians India 2002; 50: 443-445.

Das HCC-Risiko ist auch bei der AIP wie auch bei der Porphyria cutanea tarda erhöht.

Mehr zur akuten intermittierende Porphyrie siehe hier.

Erythropoetische Protoporphyrie

Die erythropoetische Protoporphyrie ist die häufigste genetisch bedingte Porphyrie mit Entwicklung einer Lichtdermatose, im Gegensatz zu anderen Porphyrieformen typischerweise ohne Bläschenbildung, und mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer cholestatischen Leberkrankheit bis hin zur Leberzirrhose und von Gallensteinen. Cholestyramin wird als aussichtsreiche Therapie in Einzelfällen beschrieben. Ansonsten kommt bei schweren Leberschäden eine Lebertransplantation in Betracht; es wird sequentiell dann auch eine Knochenmarktransplantation empfohlen.

Ausführliche Informationen zur erythropoetischen Protoporphyrie siehe hier.

Diagnostik der Porphyrien

Ausgangspunkt für eine Porphyriediagnostik sind meist unklare wiederkehrende Bauchschmerzen und / oder ulzeröse oder blasenbildende Hauterscheinungen, gelegentlich auch unklare Leberwerterhöhungen.

Diese Diagnose ist bei allen Frauen im gebärfähigen Alter in Betracht zu ziehen, die immer wieder Episoden von Bauchschmerzen aufweisen. Allerdings können die Schmerzen (seltener) auch den Rücken, die Brust oder die Extremitäten betreffen. Als erste Diagnostik wird die Bestimmung von  d-ALA, Porphobilinogen und Kreatinin vorgeschlagen, nicht dagegen die von Porphyrinen im Urin. 30) 2018 Dec 20;3(2):193-206. doi: 10.1002/hep4.1297.

Für die weitere Klärung stehen folgende diagnostische Methoden zur Verfügung:

Labor

Urinanalyse

Im 24-Stundenurin (Sammlung in lichtundurchlässigem Behälter) lassen sich Porphobilinogen (PBG), Delta-Aminolevulinsäure (5-ALA, bzw. d-ALA) und Gesamtporphyrin bestimmen.

Gesamtporphyrine im Urin sind erhöht bei:

  • hepatischer Porphyrie
  • kongenitaler erythropoetischer Porphyrie
  • akuter Bleiintoxikation
  • sekundärer Koproporphyrie

d-ALA: Bei hepatischen Porphyrien außer bei der Porphyria cutanea tarda: Erhöhung der Delta-Aminolävolinsäure (5-ALA) im Urin.

Differenzierung der Metabolite: Es werden spezielle Methoden (z.B. HPLC) angewendet.

Für die Diagnostik der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP): Bestimmung des erythrozytären PBG-Deaminase-Spiegels.

Für die Diagnostik der hereditären Coproporphyrie (HCP): Bestimmung der Porphyrine in Urin und Stuhl.

Für die Diagnostik der Porphyria variegata (PV) Bestimmung des Plasma-Porphyrin-Spiegels und des Fluoreszenzmusters.

Bei der Porphyria cutanea tarda (PCT) ist die Bestimmung der Eisenbeladung des Körpers (Ferritin, Transferrinsättigung und ggf. HFE-Gen, vgl. Hämochromatose) sinnvoll. 31)J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20: 456-62, J Intern Med. 2004; 255: 684-8, J Am Acad Dermatol. 2004; 51: 205-11.

HCC-Diagnostik bei erhöhtem Risiko eines hepatozellulären Karzinoms (HCC, s.o.): Ultraschall-Kontrollen und Bestimmung des Alpha-Fetoproteins.

Genetische Untersuchungen

Bei akuten Porphyrien werden vor allem Mutationen bei 4 Genen gefunden: ALAD, HMBS, CPOX, and PPOX. 32) 2018 Dec 20;3(2):193-206. doi: 10.1002/hep4.1297.

Eine genetische Untersuchung soll bei Blutsverwandten eine Anlage erkennen lassen. Präsymptomatischen Patienten soll sie ermöglichen, das Risiko akuter Attacken zu minimieren. Bei den erythropoetischen Porphyrien vermag sie zur Familienplanung beratend herangezogen werden. Die Testmethoden weisen Erkennungsquoten von mehr als 90% für die meisten Gene aus. 33)Ann Clin Biochem. 2013 May;50(Pt 3):204-16.


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Therapie

Allgemeines: Die Behandlung zielt auf die Vermeidung auslösender Ursachen, die Beherrschung der Symptome, und richtet sich ansonsten nach der Schwere der Symptomatik, wobei speziell akute Porphyriekrisen einer fachgerechten raschen Behandlung zugeführt werden müssen.

Akute Porphyrie-Attacken, wie sie bei IAP, HCP und VP vorkommen, werden therapiert mit

  • großen Kohlenhydatmengen (500g/d) z. B. Glukoseinfusion mit 20 g/h: sie unterdrücken wie Hämatin die Aktivität der ALA-Synthase, haben aber nur bei milden Attacken einen ausreichenden Effekt,
  • Hämatin i.v. (engl. hemin); neuere Medikation: Hämarginat (Normosang®): 3 mg/kg Körpergewicht, maximal 250 mg/Tag 1x pro Tag über 4 Tage (siehe unter). 34)Informationen zu Normosang®
  • Hämarginat ist heute Therapie der Wahl bei schweren Attacken.

Substanzen, die potentiell eine Porphyrie auslösen können (darunter auch einige Medikamente! s. o.), müssen vermieden werden.

Hohe Dosen von Vitamin E vermindern die Porphyrinausscheidung bei der Porphyria cutanea tarda. Als Wirkmechanismus wird diskutiert, dass reaktive Sauerstoffspezies, die mit dem Enzym interferieren, von dem antioxidativ wirkenden Vitamin E abgefangen werden, womit die Aktivität der Uroporphyrinogendecaboxylase (UROD) gesteigert wird. 35)Pharmacol Res 2002; 45: 355-359 Dies wurde bei der Porphyria variegata bestätigt. 36)Br J Nutr. 2010 Jan;103(1):69-76

In einem Fall heftigster Bauchschmerzen konnte eine Verbesserung durch Neurolyse des Ganglion coeliacum bewirkt werden. 37)Endoscopy 2002; 34; 341-342

Melatonin ist ein wirksames Antioxidans und vermag wahrscheinlich gegen den oxidativen Stress durch 5-ALA und auch gegen seine karzinogene Wirkung zu schützen. 38)Cancer Invest 2002; 20: 276-286 Dies legen auch tierexperimentelle Untersuchungen nahe. 39)Int J Biochem Cell Biol. 2002 May;34(5):544-53

Die Porphyria cutanea tarda (PCT) ist assoziiert mit Eisenüberladung der Leber und profitiert von einer Eisenreduktionstherapie (ebenso wie die Hämochromatose). 40)Semin Liver Dis 2005 Nov;25(4):461-72

Neue Optionen verspricht der Einsatz von Chaperonen 41) 2019 Nov 26. pii: S1525-0016(19)30506-4. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.11.010. und Proteasomhemmern. 42) 2013 Nov 5;110(45):18238-43. doi: 10.1073/pnas.1314177110.

Lebertransplantation

Eine Lebertransplantation kann im Endstadium einer durch eine Porphyrie entstandenen Leberzirrhose, wie sie bei der erythropoetischen Protoporphyrie entstehen kann, oder bei akutem Leberversagen indiziert sein. 43) 2014 Sep;60(3):1082-9. doi: 10.1002/hep.27086.

Bei der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP) ist die Lebertransplantation kurativ.

Patienten mit erythropoetischer Protoporphyrie können ebenfalls eine Lebertransplantation benötigen. Bei ihnen sollte, wenn möglich, im Anschluss eine Knochenmarktransplantation erfolgen, um eine Heilung zu erreichen.

Erlaubte und nicht erlaubte Medikamente

Akute Porphyrie-Schübe können duch Medikamente ausgelöst werden. Um ihnen vorzubeugen, sollten unsichere Medikamente unbedingt vermieden werden. Die individuell zu wählenden oder zu vermeidenden Medikamente sollten jeweils an der Drug Database für Porphyrie kontrolliert werden. 44)Medikamente, die bei Porphyrie erlaubt sind

Zur Initialtherapie eines schweren Schubs gehören Glukoseinfusionen und Hämarginat. Gegen Schmerzen, Übelkeit und psychiatrische Alterationen wirken Chorpromazin oder Promethazin und Ondasetron, die sich als sicher genug erwiesen haben. 45). 2019 Feb; 3(2): 193–206.

Liste angeblich sicherer Medikamente

(Nicht ungeprüft übernehmen!)

  • Antibiotika:
    Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Tetrazyklin
  • Psychoaktive Medikamente und Sedativa (Beruhigungsmittel):
    Chloralhydrat, Haloperidol, Litium, Midazolam, Nortryptilin, Oxazepam, Paraldehyd, Promazin
  • Antihypertonika (gegen erhöhten Blutdruck) und Diuretika (Wasser treibende Mittel):
    Amilorid, Atenolol, Etacrynsäure, Propranolol, Reserpin, Triamteren

Für die Auswahl geeigneter Medikamente stehen Medikamentenlisten im Internet zur Verfügung 46)Medikamente, die bei Porphyrie erlaubt sind.

Liste angeblich unsicherer Medikamente

Jedes neue Medikament sowie Phytopharmaka sollten gemieden werden, solange nicht genügend Hinweise auf Verträglichkeit vorliegen. Die Informationen sind im Internet erhältlich (Beipiele: hier und hier). Im Folgenden einige unsichere Medikamente, die gemieden werden sollten (nicht ungeprüft übernehmen!):

  • Analgetika (Schmerzmittel) und NSAR (fieber- und entzündungshemmende Mittel, Schmerz- und Rheumamittel):
    alle NSAR außer ASS, Phenacetin, Phenylbutazon, Tilidin, Pentazocin, Tramadol,
  • verschiedene Antibiotika, Chloramphenicol, Doxycyclin, Metronidazol, Sulfonamide,
  • Antimykotika (Mittel gegen Pilze):
    Griseofulvin,
  • Herz-Kreislaufmittel:
    Amiodaron, Nifedipin, Verapamil
  • Psychoaktive Medikamente und Sedativa (Beruhigungsmittel)
    Barbiturate, Diazepam, Meprobamat

Behandlung besonderer Symptome

Wenn Patienten mit Porphyrie wegen anderweitiger Symptome behandelt werden sollen, können – unter besonderer Berücksichtigung der Liste angeblich sicherer und unsicherer Medikamente – wahrscheinlich folgende Medikamente bzw. Medikamentengruppen verwendet werden:

  • Ängstlichkeit und Agitation: Phenothiazine (z. B. Chlorpromazin), ggf. Narkotika
  • zerebrale (epileptische) Anfälle: Benzodiazepine, Gabapentin, und Vigabatrin
  • Analgesie bei starken Schmerzen: z. B. Morphin (mögliche Atemdepression beachten).

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Verweise

Literatur

  • Dtsch Arztebl 2004; 101: A 1250-1255
  • Bonkovsky HL. Neurovisceral Porphyrias: What a Hematologist Needs to Know. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:24-30.
  • Anderson KE et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med. 2005 Mar 15;142(6):439-50.

Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).



Literatur   [ + ]

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