Alzheimer-Demenz

Von Fachärzten verständlich geschrieben und wissenschaftlich überprüft
Die Alzheimer-Demenz (AD, Morbus Alzheimer) ist die häufigste Form einer Demenz und weltweit ein drängendes soziales und ökonomisches Problem. Sie ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die zu Gedächtnisstörungen und Persönlichkeitsveränderungen führt.

INHALT:  AllgemeinesVerbreitungEntstehungRisikofaktorenKlinisches BildDiagnostikTherapie

Weiter s. u.

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Die Alzheimer-Demenz ist die häufigste Demenzform. Sie ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit, früh erkennbar am Nachlassen des Gedächtnisses (anders als bei der Levikörper-Demenz, bei der motorische Fähigkeiten zuerst abnehmen). Aber auch andere Fähigkeiten, wie Orientierungssinn, Aufmerksamkeit,  sprachlicher Ausdruck, Kreativität, Urteilsfähigkeit inkl. Selbstbeurteilung (zusammengefasst als Kognition) und motorische Fähigkeiten lassen nach.

Der beschleunigte geistige Abbau steht im Zusammenhang mit zunehmenden Ablagerungen krankhafter Proteine im Gehirn, dem Tau-Protein und dem Beta-Amyloid (Aß-Amyloid-Plaques). Bei der familiären Form besteht dazu eine Prädisposition; die Erkrankung tritt bei ihr schon vorzeitig im mittleren Lebensalter auf. Die sporadischen Fälle können später auftreten. Inzwischen kennt man fördernde und hemmende Faktoren.

Schon Jahre vor der Diagnosestellung lässt sich heute durch eine PET mit geeigneten Tracern das pathologische Aß-Amyloid nachweisen, welches ein präklinisches Stadium der Alzheimer-Demenz anzeigt.

Die Vorbeugung und Behandlung besteht im Wesentlichen in einem geistigen und körperlichen Training. Die bisherigen medikamentösen Maßnahmen sind wenig überzeugend. Jedoch besteht Aussicht auf wirksame Therapien. Dazu gibt es Neues, wie z. B. zur Wirkung von Melatonin, Rapamycin (Sirolimus®) und Liraglutid sowie zu Phosphodiesteraseinhibitoren: siehe unten.

Allgemeines

Die Erstbeschreibung durch Alois Alzheimer 1906 betraf eine frühzeitig einsetzende Demenz („präsenile Demenz“, early onset AD, EOAD). Heute werden auch Demenzen im fortgeschrittenen Alter (late onset AD, LOAD) hinzugerechnet, sofern sie die gleiche Entstehung aufweisen. Das klinische Erscheinungsbild der Alzheimer-Demenz ist bestimmt durch einen progredienten Abbau der Leistungsfähigkeit des Gehirns, der mit Hilfe von Tests zu verschiedenen kognitiven Funktionen, insbesondere zur Gedächtnisleistung, diagnostiziert wird. Auch Aufmerksamkeit, Sprache, visuell-räumliche Fähigkeiten, die Wahrnehmungsgeschwindigkeit und exekutive Funktionen lassen nach. Es werden sporadische und genetisch determinierte Formen unterschieden. Erste experimentelle Ansätze zu einer Vorbeugung und Behandlung der AD sind vielversprechend. 1)Front Neurol. 2012;3:63. doi: 10.3389/fneur.2012.00063.


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Verbreitung

Die Prävalenz des Morbus Alzheimer bei über 60-Jährigen liegt bei 5-7%; sie steigt bei zunehmendem Alter über 85Jahre bis 25-50%. Eine Demenzdiagnose im Alter von 60 Jahren reduziert die Lebenserwartung auf im Mittel von 8.3 Jahren. Seine Inzidenz verdoppelt sich ab dem Alter von 65 Jahren alle 5 Jahre. 2) 2014 Sep;1842(9):1693-706. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.06.010.  3)Curr Neuropharmacol. 2020;18(11):1106-1125. DOI: 10.2174/1570159X18666200528142429

Entstehung

Plaques und Tangles: Die Entstehung sowohl der sporadischen als auch der familiären Form der Alzheimer-Demenz ist mit der Ablagerung von extrazellulären Aß-(ß-Amyloid-)Plaques und intrazellulären Neurofibrillenbündeln (Tangles, NFTs) im Gehirn verknüpft. Das Aß-Amyloid lässt sich histologisch mit der Kongorot-Färbung sichtbar machen. Die verfilzten Neurofibrillenbündel bestehen aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein, das sich histologisch durch seine Immunreaktivität nachweisen lässt. 4)Curr Neuropharmacol. 2020;18(11):1106-1125. DOI: 10.2174/1570159X18666200528142429

Verändertes Tau: Die Cystathionin-γ-lyase (CSE) bindet Wildtyp-Tau und wird durch es aktiviert; es bildet H2S, welches die Hyperphosphorylierung von Tau und damit die Entstehung einer Demenz verhindert. Das bei Demenz veränderte Tau dagegen bindet es nicht und wird von ihm nicht aktiviert. 5)Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jan 26;118(4):e2017225118. DOI: 10.1073/pnas.2017225118. PMID: … Continue reading

Sekretase: Das pathologische und zur Plaquebildung neigende Aß entsteht aus einem Amyloid-Precursor-Protein (APP) durch die Wirkung eines Enzyms, der Sekretase (β-Secretase und γ-Secretase). Die verschiedenen Formen des Aß sind unterschiedlich toxisch. Aß1-40 findet sich am meisten, A1-42 ist wegen seiner Tendenz zu aggregieren deutlich pathogener. 6)Genes (Basel). 2020 Sep; 11(9): 983. Published online 2020 Aug 24. doi: 10.3390/genes11090983 Diese Zusammenhänge lassen die Gedanken aufkommen, therapeutisch bei der Aktivität der Sekretase anzusetzen und ihre Aktivität zu hemmen. Kandidaten dafür sind miRNA (s. u.).

Apo-E: Genomweite Assoziationsstudien haben eine Assoziation der sporadisch auftretenden Alzheimer-Demenz mit einem APO-E-ε4-Allel  ergeben. Dagegen wurde das APO-E ε2-Allel als Schutzfaktor identifiziert. Die Mechanismen der APO-E-Wirkung sind nicht völlig geklärt. Es wird jedoch vermutet, dass sich über APO E ein therapeutischer Ansatz finden lassen könnte. 7)Lancet Neurol. 2021 Jan;20(1):68-80. DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30412-9.

Chronischer Stress

Chronischer Stress bewirkt wohl über das Tau-Protein eine erhöhte Konzentration an Glukokortikoiden im Körper und speziell auch im Gehirn. Damit gehen strukturelle Veränderungen im limbischen System einher. Die beobachtbare neuronale Degeneration im Hippocampus (Teil des limbischen Systems) ist die Grundlage des nachlassenden Gedächtnisses und räumlichen Orientierung. Von Bedeutung dabei ist eine chronische Entzündungsreaktion, die durch oxidativen Stress unterhalten wird. 8)Biomed Pharmacother. 2021 Jan;133:110995. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110995. Epub 2020 Nov 21. … Continue reading

Oxidativer Stress im Gehirn

Eine pathogenetische Rolle wird einem erhöhten oxidativen Stress im Gehirn, chronisch entzündlichen Reaktionen sowie einer mitochondrialen Dysfunktion zugesprochen. 9)Neurobiol Dis. 2013 Jul 15. pii: S0969-9961(13)00199-X. doi: 10.1016/j.nbd.2013.07.005. Über diesen Mechanismus scheint auch ein Hirntrauma ein prädisponierender Risikofaktor für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz sein zu können (s. u.). 10)Neurosci Biobehav Rev. 2012 May;36(5):1376-81

Schwelende Entzündung im Gehirn

In der Entstehung des Morbus Alzheimer spielen Transkriptionsfaktoren (nuclear factor kappa B, NF-kB) eine zentrale Rolle, die die chronisch entzündlichen Reaktionen des Gehirngewebes beim Morbus Alzheimer aufrecht erhalten. An ihrer Aktivierung sind Enzyme (vor allem IKKbeta, IKKß) beteiligt. Fehlt IKKbeta, so reduziert sich im Tierversuch die Ausprägung der Entzündung der Mikroglia, was zu einer Reduktion des kognitiven Defizits und einem Erhalt synaptischer Strukturproteine führte. Eine IKKß-Defizienz erhöhte zudem den Abraum von ß-Amyloid, wobei die Amyloidentstehung nicht beeinträchtigt war (zu NF-kB und IKK siehe hier). 11)J Neurosci. 2014 Sep 24;34(39):12982-99 Substanzen, die spezifisch die Aktivität von IKKß hemmen würden, könnten als potentielle Medikamente gegen Alzheimer-Demenz interessant sein.

Traumatische Schädigung des Gehirns

Eine wichtige Ursache für eine schwelende Entzündungsreaktion der Mikroglia im Gehirn sind Mikrotraumen (mögliche Beispiele: harte Kopfbälle beim Fußball, Boxen). Sie führen zu einer Beeinträchtigung der Abräumprozesse von ß-Amyloid und phosphoryliertem Tau-Protein. Das erhöhte Risiko für die Entwicklung von neurodegenerativen Krankheiten, inklusive der Alzheimer-Demenz (AD) und des Morbus Parkinson, wird darauf zurückgeführt. 12) 2018 Apr 9;9:672. doi: 10.3389/fimmu.2018.00672. eCollection 2018. Das ist auch tierexperimentell nachweisbar. 13) 2016 May;54:95-109. doi: 10.1016/j.bbi.2016.01.009. Ein wichtiger Mechanismus dabei ist die Abnahme des cAMP-Signals, was zu einer verminderten Plastizität der Synapsen führt. An der cAMP-Abnahme ist die Phosphodiesterase 4 (PDE4, Subtyp PDE4B2) wesentlich beteiligt, von der bekannt ist, dass ihre Aktivität mit der Gedächtnisfunktion in Zusammenhang steht. Untersuchungen zeigen, dass Hemmstoffe des Enzyms zu einem Wiederanstieg der kognitiven Funktionen führen und den demenziellen Effekt von Hirntraumata im Tierversuch aufheben. 14) 2016 Jul 6;36(27):7095-108. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3212-15.2016. Die Substanz D159687 wird als aussichtsreich für die Behandlung posttraumatischer kognitiver Defizite angesehen. 15) 2018 Feb;148:38-49. doi: 10.1016/j.nlm.2017.12.008.

Bedeutung von Astrozyten und Mikroglia

Den Astrozyten kommt offenbar eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Demenz zu. Sie verändern sich in eine „aktivierte“ Form, die neuroinflammatorische Prozesse unterhalten. Calcineurin, eine Kalzium-abhängige Phosphatase, führt zu einer solchen Aktivierung 16)Curr Neuropharmacol. 2011 Dec;9(4):685-92; Cyclosporin A hemmt diesen Prozess 17)J Neurosci. 2005 May 4;25(18):4649-58.

Auch die Mikroglia, die ortsständigen Immunzellen des Gehirns, sind an der Initiierung der neuroinflammatorischen Immunantwort zentral beteiligt. Ihre unangepasste Aktivität führt zu vermehrtem Zelltod von Neuronen (Hirnzellen). Es gibt offenbar vererbbare Veränderungen in den Genen, die für die neuroinflammatorische Reaktionen dieser Zellen verantwortlich sind, was einen Teil der erblichen Formen der Alzheimer-Krankheit erklären kann. 18)Nat Genet. 2017 Sep; 49(9):1373-1384. 19)Mol Psychiatry. 2018 Feb; 23(2): 177–198. Published online 2017 Dec 12. doi:  … Continue reading

Betroffene Gehirnregionen

Folgen der biochemischen und strukturellen Veränderungen sind ein Verlust von Gehirnzellen und eine Fehlfunktion an den Synapsen. Betroffen sind vor allem die empfindlichen Gehirnareale von Cortex und Hippocampus, die für Wahrnehmung und Gedächtnis zuständig sind.

Genetische Prädisposition bei der familiären Form

In familiären Fällen der Alzheimer-Demenz kann eine genetische Prädisposition vermutet werden, bei der das Gen für das Abetapeptid (amyloid precursor protein, APP) eine zentrale Rolle zu spielen scheint. 20)Int J Dev Neurosci. 2004 Nov;22(7):453-65 In Familien mit besonders früh sich manifestierender Demenz kann eine autosomale Vererbung nachgewiesen werden. Allerdings gehören fast 40% der frühen Manifestationen zu den sporadischen Fällen. Auch andere genetische Defekte führen zur Alzheimer-Demenz: ApoE4 (Apolipoprotein E epsilon 4, ApoE4, Allel des Apolipoprotein E) ist beispielsweise mit der frühen Form assoziiert.

MikroRNA beeinflussen die Aktivität von AD-assoziierten Genen

MikroRNA (miRNA) regulieren die Übertragung der Information aktiver Gene, indem sie die Übersetzung (Translation) der Information der Messenger-RNA in die Proteinstruktur fördern oder hemmen. (siehe hier). Es wurden miRNA identifiziert, die die Bildung des pathologischen ß-Amyloids (Aß) und des bei der Alzheimerdemenz hyperphosphorylierten Tau-Proteins sowie die Aktivität der für die Plaquebildung verantwortlichen Sekretase beeinflussen. Insgesamt wurden 12 miRNA gefunden, welche bei Patienten mit AD im Vergleich zu Gesunden unterschiedlich exprimiert sind. Einige sind hochreguliert, anderen dagegen herunter. Im Gehirn finden sie sich vor allem im Frontal- und Temporallappen. 21)Genes (Basel). 2020 Sep; 11(9): 983. Published online 2020 Aug 24. doi: 10.3390/genes11090983

Diabetes und Alzheimer

Eine Hyperinsulinämie bei einer peripheren Insulinresistenz in der Frühphase des Typ-2-Diabetes begünstigt die Beta-Amyloidbildung und erhöht möglicherweise das Demenzrisiko. 22) 2014 Sep;1842(9):1693-706. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.06.010. 23) 2011 Jul;4(2):118-27.

Tierexperimentell lässt sich im Gehirn von Ratten eine ernährungsbedingt erhöhte Insulinresistenz nachweisen, die mit einer vermehrten Amyloid-β-Ablagerung assoziiert ist. Eine antidiabetische Behandlung mit Pioglitazon vermindert die Insulinresistenz und auch die Amyloidablagerung (Isoform 42; Aβ42). 24)Mol Med Rep. 2017 May;15(5):2588-2594. doi: 10.3892/mmr.2017.6342.

Ansonsten ist beim Menschen eine Assoziation von Diabetes und Alzheimer-Demenz nicht völlig geklärt. 25) 2017 Feb;41(1):114-119. doi: 10.1016/j.jcjd.2016.07.003.

Zahnfleischbakterien als Auslöser

Zahnfleischbakterien können Alzheimer-Demenz hervorrufen. Im Gehirn Verstorbener mit Alzheimer-Demenz wurden Porphyromonas gingivalis nachgewiesen. Auch experimentell wurde der Nachweis eines Zusammenhangs geführt.  Forscher infizierten 6 Wochen lang jeden zweiten Tag das Zahnfleisch gesunder Mäuse mit den Bakterien. Anschließend entdeckten sie in den Gehirnen der Tiere in direkter Nachbarschaft zu absterbenden Hirnzellen pathologisches β-Amyloid. Verantwortlich für die Neurodegeneration sind toxische Proteasen des Bakteriums (zusammengefasst als „Gingipain“). Um deren Neurotoxizität zu blockieren, wurden niedermolekulare Gingipain-Inhibitoren synthetisiert und nachgewiesen, dass sie die Infektion und die Neurodegeneration hemmten. Hier eröffnet sich ein neuer Therapieansatz. 26) 2019 Jan 23;5(1):eaau3333. doi: 10.1126/sciadv.aau3333. 27) 2015;2015:137357. doi: 10.1155/2015/137357.


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Literatur

Literatur
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