Alzheimer-Demenz

Die Alzheimer-Demenz (AD, Morbus Alzheimer) ist die häufigste Form einer Demenz und weltweit ein drängendes soziales und ökonomisches Problem.

Allgemeines

Die Erstbeschreibung durch Alois Alzheimer 1906 betraf eine frühzeitig einsetzende Demenz („präsenile Demenz“, early onset AD, EOAD); heute werden auch Demenzen im fortgeschrittenen Alter (late onset AD, LOAD) hinzugerechnet, sofern sie die gleiche Entstehung aufweisen. Das klinische Erscheinungsbild der Alzheimer-Demenz ist bestimmt durch einen progredienten Abbau der Leistungsfähigkeit des Gehirns, der mit Hilfe von Tests zu verschiedenen kognitiven Funktionen, insbesondere zur Gedächtnisleistung, diagnostiziert wird. Auch Aufmerksamkeit, Sprache, visuell-räumliche Fähigkeiten, die Wahrnehmungsgeschwindigkeit und exekutive Funktionen lassen nach. Es werden sporadische und genetisch determinierte Formen unterschieden. Erste experimentelle Ansätze zu einer Vorbeugung und Behandlung der AD sind vielversprechend. 1)Front Neurol. 2012;3:63. doi: 10.3389/fneur.2012.00063.


→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!
→ Verstehen und verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der
Labor-App Blutwerte PRO!


Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Die Alzheimer-Demenz ist die häufigste Demenzform. Sie ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit, früh erkennbar am Nachlassen des Gedächtnisses (anders als bei der Levikörper-Demenz, bei der motorische Fähigkeiten zuerst abnehmen). Aber auch andere Fähigkeiten, wie Orientierungssinn, Aufmerksamkeit,  sprachlicher Ausdruck, Kreativität, Urteilsfähigkeit inkl. Selbstbeurteilung (zusammengefasst als Kognition) und motorische Fähigkeiten lassen nach.

Der beschleunigte geistige Abbau steht im Zusammenhang mit zunehmenden Ablagerungen krankhafter Proteine im Gehirn, dem Tau-Protein und dem Beta-Amyloid (Aß-Amyloid-Plaques). Bei der familiären Form besteht dazu eine Prädisposition; die Erkrankung tritt bei ihr schon vorzeitig im mittleren Lebensalter auf. Die sporadischen Fälle können später auftreten. Inzwischen kennt man fördernde und hemmende Faktoren.

Schon Jahre vor der Diagnosestellung lässt sich heute durch eine PET mit geeigneten Tracern das pathologische Aß-Amyloid nachweisen, welches ein präklinisches Stadium der Alzheimer-Demenz anzeigt.

Die Vorbeugung und Behandlung besteht im Wesentlichen in einem geistigen und körperlichen Training. Die bisherigen medikamentösen Maßnahmen sind wenig überzeugend. Jedoch besteht Aussicht auf wirksame Therapien. Dazu gibt es Neues, wie z. B. zur Wirkung von Melatonin, Rapamycin (Sirolimus®) und Liraglutid sowie zu Phosphodiesteraseinhibitoren: siehe unten.

Epidemiologie

Die Prävalenz des Morbus Alzheimer bei über 60-Jährigen liegt bei 5-7%. Eine Demenzdiagnose im Alter von 60 Jahren reduziert die Lebenserwartung auf im Mittel von 8.3 Jahren. Seine Inzidenz verdoppelt sich ab dem Alter von 65 Jahren alle 5 Jahre. 2) 2014 Sep;1842(9):1693-706. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.06.010.

Präklinische Phase

Es wird angenommen, dass die zugrunde liegenden biochemischen Störungen mindestens 10 Jahre vor der klinischen Manifestation beginnen (Prädemenz). Es lässt sich da bereits pathologisches Beta-Amyloid (Amyloid-ß, Aß) im Gehirn nachweisen. Um eine vorbeugende Therapie möglichst frühzeitig beginnen zu können, werden Marker gesucht, die Menschen mit erhöhtem Alzheimer-Risiko bereits in dieser präklinischen Phase identifizieren können.

Klinische Phase

Die Demenz beginnt schleichend und schreitet langsam fort; zur klinischen Symptomatik der Anfangs-, Mittel- und Spätphase siehe hier. Morphologisch entwickeln sich eine Hirnatrophie und eine Erweiterung der intrazerebralen Liquorräume (Ventrikel), die im MRT diagnostisch verwertet wird.

Ursache und Entstehung

Die Entstehung sowohl der sporadischen als auch der familiären Form der Alzheimer-Demenz ist mit der Ablagerung von extrazellulären Aß-(ß-Amyloid-)Plaques und intrazellulären Neurofibrillenbündeln Gehirn verknüpft. Das Aß-Amyloid lässt sich histologisch mit der Kongorot-Färbung sichtbar machen. Die verfilzten Neurofibrillenbündel bestehen aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein, das sich histologisch durch seine Immunreaktivität nachweisen lässt.

Die Cystathionin-γ-lyase (CSE) bindet Wildtyp-Tau und wird durch es aktiviert; es bildet H2S, welches die Hyperphosphorylierung von Tau und damit die Entstehung einer Demenz verhindert. Das bei Demenz veränderte Tau dagegen bindet es nicht und wird von ihm nicht aktiviert. 3)Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jan 26;118(4):e2017225118. DOI: 10.1073/pnas.2017225118. PMID: … Continue reading

Das pathologische und zur Plaquebildung neigende Aß entsteht aus einem Amyloid-Precursor-Protein (APP) durch die Wirkung eines Enzyms, der Sekretase (β-Secretase und γ-Secretase). Die verschiedenen Formen des Aß sind unterschiedlich toxisch. Aß1-40 findet sich am meisten, A1-42 ist wegen seiner Tendenz zu aggregieren pathogener. 4)Genes (Basel). 2020 Sep; 11(9): 983. Published online 2020 Aug 24. doi: 10.3390/genes11090983 Diese Zusammenhänge lassen die Gedanken aufkommen, therapeutisch bei der Aktivität der Sekretase anzusetzen und ihre Aktivität zu hemmen. Kandidaten dafür sind miRNA (s. u.).

Genomweite Assoziationsstudien haben eine Assoziation der sporadisch auftretendenden Alzheimer-Demenz mit einem APO-E-ε4-Allel  ergeben. Dagegen wurde das APO-E ε2-Allel als Schutzfaktor identifiziert. Die Mechanismen der APO-E-Wirkung sind nicht völlig geklärt. Es wird jedoch vermutet, dass sich über APO E ein therapeutischer Ansatz finden lassen könnte. 5)Lancet Neurol. 2021 Jan;20(1):68-80. DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30412-9. Erratum in: Lancet … Continue reading

Chronischer Stress

Chronischer Stress bewirkt wohl über das Tau-Protein eine erhöhte Konzentration an Glukokortikoiden im Körper und speziell auch im Gehirn. Damit gehen strukturelle Veränderungen im limbischen System einher. Die beobachtbare neuronale Degeneration im Hippocampus (Teil des limbischen Systems) ist die Grundlage des nachlassenden Gedächtnisses und räumlichen Orientierung. Von Bedeutung dabei ist eine chronische Entzündungsreaktion, die durch oxidativen Stress unterhalten wird. 6)Biomed Pharmacother. 2021 Jan;133:110995. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110995. Epub 2020 Nov 21. … Continue reading

Oxidativer Stress im Gehirn

Eine pathogenetische Rolle wird einem erhöhten oxidativen Stress im Gehirn, chronisch entzündlichen Reaktionen sowie einer mitochondrialen Dysfunktion zugesprochen. 7)Neurobiol Dis. 2013 Jul 15. pii: S0969-9961(13)00199-X. doi: 10.1016/j.nbd.2013.07.005. Über diesen Mechanismus scheint auch ein Hirntrauma ein prädisponierender Risikofaktor für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz sein zu können (s. u.). 8)Neurosci Biobehav Rev. 2012 May;36(5):1376-81

Schwelende Entzündung im Gehirn

In der Entstehung des Morbus Alzheimer spielen Transkriptionsfaktoren (nuclear factor kappa B, NF-kB) eine zentrale Rolle, die die chronisch entzündlichen Reaktionen des Gehirngewebes beim Morbus Alzheimer aufrecht erhalten. An ihrer Aktivierung sind Enzyme (vor allem IKKbeta, IKKß) beteiligt. Fehlt IKKbeta, so reduziert sich im Tierversuch die Ausprägung der Entzündung der Mikroglia, was zu einer Reduktion des kognitiven Defizits und einem Erhalt synaptischer Strukturproteine führte. Eine IKKß-Defizienz erhöhte zudem den Abraum von ß-Amyloid, wobei die Amyloidentstehung nicht beeinträchtigt war (zu NF-kB und IKK siehe hier). 9)J Neurosci. 2014 Sep 24;34(39):12982-99 Substanzen, die spezifisch die Aktivität von IKKß hemmen würden, könnten als potentielle Medikamente gegen Alzheimer-Demenz interessant sein.

Traumatische Schädigung des Gehirns

Eine wichtige Ursache für eine schwelende Entzündungsreaktion der Mikroglia im Gehirn sind Mikrotraumen (mögliche Beispiele: harte Kopfbälle beim Fußball, Boxen). Sie führen zu einer Beeinträchtigung der Abräumprozesse von ß-Amyloid und phosphoryliertem Tau-Protein. Das erhöhte Risiko für die Entwicklung von neurodegenerativen Krankheiten, inklusive der Alzheimer-Demenz (AD) und des Morbus Parkinson, wird darauf zurückgeführt. 10) 2018 Apr 9;9:672. doi: 10.3389/fimmu.2018.00672. eCollection 2018. Das ist auch tierexperimentell nachweisbar. 11) 2016 May;54:95-109. doi: 10.1016/j.bbi.2016.01.009. Ein wichtiger Mechanismus dabei ist die Abnahme des cAMP-Signals, was zu einer verminderten Plastizität der Synapsen führt. An der cAMP-Abnahme ist die Phosphodiesterase 4 (PDE4, Subtyp PDE4B2) wesentlich beteiligt, von der bekannt ist, dass ihre Aktivität mit der Gedächtnisfunktion in Zusammenhang steht. Untersuchungen zeigen, dass Hemmstoffe des Enzyms zu einem Wiederanstieg der kognitiven Funktionen führen und den demenziellen Effekt von Hirntraumata im Tierversuch aufheben. 12) 2016 Jul 6;36(27):7095-108. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3212-15.2016. Die Substanz D159687 wird als aussichtsreich für die Behandlung posttraumatischer kognitiver Defizite angesehen. 13) 2018 Feb;148:38-49. doi: 10.1016/j.nlm.2017.12.008.

Bedeutung von Astrozyten und Mikroglia

Den Astrozyten kommt offenbar eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Demenz zu. Sie verändern sich in eine „aktivierte“ Form, die neuroinflammatorische Prozesse unterhalten. Calcineurin, eine Kalzium-abhängige Phosphatase, führt zu einer solchen Aktivierung 14)Curr Neuropharmacol. 2011 Dec;9(4):685-92; Cyclosporin A hemmt diesen Prozess 15)J Neurosci. 2005 May 4;25(18):4649-58.

Auch die Mikroglia, die ortsständigen Immunzellen des Gehirns, sind an der Initiierung der neuroinflammatorischen Immunantwort zentral beteiligt. Ihre unangepasste Aktivität führt zu vermehrtem Zelltod von Neuronen (Hirnzellen). Es gibt offenbar vererbbare Veränderungen in den Genen, die für die neuroinflammatorische Reaktionen dieser Zellen verantwortlich sind, was einen Teil der erblichen Formen der Alzheimer-Krankheit erklären kann. 16)Nat Genet. 2017 Sep; 49(9):1373-1384. 17)Mol Psychiatry. 2018 Feb; 23(2): 177–198. Published online 2017 Dec 12. doi:  … Continue reading

Betroffene Gehirnregionen

Folgen der biochemischen und strukturellen Veränderungen sind ein Verlust von Gehirnzellen und eine Fehlfunktion an den Synapsen. Betroffen sind vor allem die empfindlichen Gehirnareale von Cortex und Hippocampus, die für Wahrnehmung und Gedächtnis zuständig sind.

Genetische Prädisposition bei der familiären Form

In familiären Fällen der Alzheimer-Demenz kann eine genetische Prädisposition vermutet werden, bei der das Gen für das Abetapeptid (amyloid precursor protein, APP) eine zentrale Rolle zu spielen scheint. 18)Int J Dev Neurosci. 2004 Nov;22(7):453-65 In Familien mit besonders früh sich manifestierender Demenz kann eine autosomale Vererbung nachgewiesen werden. Allerdings gehören fast 40% der frühen Manifestationen zu den sporadischen Fällen. Auch andere genetische Defekte führen zur Alzheimer-Demenz: ApoE4 (Apolipoprotein E epsilon 4, ApoE4, Allel des Apolipoprotein E) ist beispielsweise mit der frühen Form assoziiert.

MikroRNA beeinflussen die Aktivität von AD-assoziierten Genen

MikroRNA (miRNA) regulieren die Übertragung der Information aktiver Gene, indem sie die Übersetzung (Translation) der Information der Messenger-RNA in die Proteinstruktur fördern oder hemmen. (siehe hier). Es wurden miRNA identifiziert, die die Bildung des pathologischen ß-Amyloids (Aß) und des bei der Alzheimerdemenz hyperphosphorylierten Tau-Proteins sowie die Aktivität der für die Plaquebildung verantwortlichen Sekretase beeinflussen. Insgesamt wurden 12 miRNA gefunden, welche bei Patienten mit AD im Vergleich zu Gesunden unterschiedlich exprimiert sind. Einige sind hochreguliert, anderen dagegen herunter. Im Gehirn finden sie sich vor allem im Frontal- und Temporallappen. 19)Genes (Basel). 2020 Sep; 11(9): 983. Published online 2020 Aug 24. doi: 10.3390/genes11090983

Diabetes und Alzheimer

Eine Hyperinsulinämie bei einer peripheren Insulinresistenz in der Frühphase des Typ-2-Diabetes begünstigt die Beta-Amyloidbildung und erhöht möglicherweise das Demenzrisiko. 20) 2014 Sep;1842(9):1693-706. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.06.010. 21) 2011 Jul;4(2):118-27.

Tierexperimentell lässt sich im Gehirn von Ratten eine ernährungsbedingt erhöhte Insulinresistenz nachweisen, die mit einer vermehrten Amyloid-β-Ablagerung assoziiert ist. Eine antidiabetische Behandlung mit Pioglitazon vermindert die Insulinresistenz und auch die Amyloidablagerung (Isoform 42; Aβ42). 22)Mol Med Rep. 2017 May;15(5):2588-2594. doi: 10.3892/mmr.2017.6342.

Ansonsten ist beim Menschen eine Assoziation von Diabetes und Alzheimer-Demenz nicht völlig geklärt. 23) 2017 Feb;41(1):114-119. doi: 10.1016/j.jcjd.2016.07.003.

Zahnfleischbakterien als Auslöser

Zahnfleischbakterien können im Gehirn Alzheimer-Demenz hervorrufen. Im Gehirn Verstorbener mit Alzheimer-Demenz wurden Porphyromonas gingivalis nachgewiesen. Auch experimentell wurde der Nachweis eines Zusammenhangs geführt.  Forscher infizierten 6 Wochen lang jeden zweiten Tag das Zahnfleisch gesunder Mäuse mit des Bakterien. Anschließend entdeckten sie sie in den Gehirnen der Tiere in direkter Nachbarschaft zu absterbenden Hirnzellen und β-Amyloid. Verantwortlich für die Neurodegeneration sind toxische Proteasen des Bakteriums (zusammengefasst als „Gingipain“). Um deren Neurotoxizität zu blockieren, wurden niedermolekulare Gingipain-Inhibitoren synthetisiert, die die Infektion und die Neurodegeneration im Tierversuch hemmten. Hier eröffnet sich ein neuer Therapieansatz. 24) 2019 Jan 23;5(1):eaau3333. doi: 10.1126/sciadv.aau3333. 25) 2015;2015:137357. doi: 10.1155/2015/137357.


→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!
→ Verstehen und verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der
Labor-App Blutwerte PRO


Risikofaktoren der Alzheimer-Demenz

Risikofaktoren für die Alzheimer-Demenz sind:

  • familiäre Belastung (nahe Blutsverwandte mit Alzheimer-Demenz),
  • zunehmendes Alter: über dem 65sten Lebensjahr verdoppelt sich das Risiko alle 5 Jahre,
  • Schädelhirntrauma (s. o.),
  • Faktoren des Lebensstils und der Umwelt.

Diagnostik, Differenzialdiagnosen

Die Diagnose einer Alzheimer-Demenz wird in höherem Alter wegen häufiger Begleiterkrankungen nicht immer korrekt gestellt. Wichtig ist es, sich zunächst darüber klar zu werden, ob eine Demenz vorliegt, und dann, ob es ein Alzheimer-Typ ist.

Demenz: Bei Patienten mit familiärer Belastung kann ein frühes klinisches Demenz-Stadium durch Tests auf kognitive Fähigkeiten erkannt werden (Beispiel: Montreal Cognitive Assessment, MoCa). Solche Tests beinhalten beispielsweise einen Zahlenverbindungstest, das Abmalen eines Würfels (früher Sternchenlegetest mit Streichhölzern), die Zeichnung eines Uhrenziffernblatts mit einer bestimmten Uhrzeit, Gedächtnistests (Satzwiederholung, Begriffe), das Wiederholen einer kleinen Zahlenreihenfolge vorwärts und rückwärts, eine Rechensaufgabe (z. B. 100 – 7 – 7 – …) und eine Abstraktionsprüfung (Gemeinsamkeiten verschiedener Gegenstände). Diese Tests können zur Verlaufskontrolle herangezogen werden. Für eine Erstdiagnose ist zu berücksichtigen, dass Ausbildung, Training und aktuelle Form in die Beurteilung eingehen müssen.

Alzheimer-Form der Demenz: Die Alzheimer-Demenz wird wahrscheinlich, wenn andere Demenzformen weitgehend ausgeschlossen werden können:

  • die cerebrovaskuläre Demenz mit eher diskontinuierlicher (und nicht kontinuierlicher) Verschlechterung, sowie Zeichen einer Minderdurchblutung des Gehirns auf dem Boden einer Arteriosklerose und Arteriolosklerose,
  • die Demenz bei Alkoholkrankheit mit ihrer typischen Anamnese des Alkoholabusus,
  • die Demenz mit motorischen Parkinson-Symptomen (beim Morbus Parkinson und bei der Lewy-Körperchen-Demenz),
  • die Demenz bei anderen Erkrankungen (siehe hier).

Abgrenzung zur Demenz bei cerebrovaskulärer Insuffizienz

Die Alzheimer -Demenz weist typischerweise eine kontinuierliche Abnahme der Hirnleistungsfähigkeit auf, wobei das episodische Gedächtnis besonders nachlässt.

Die Demenz auf dem Boden einer Durchblutungsstörung des Gehirns verläuft eher schubweise (diskontinuierlich), wobei nicht das Gedächtnis in erster Linie sondern eher ausübende Funktionen betroffen sind.

Bildgebende Verfahren

Wenn eine Alzheimer-Demenz verdächtigt wird, sind eine neuropsychologische Untersuchung und eine Magnetresonanztomographie des Gehirns (magnetic resonance imaging, MRI) die nächsten Untersuchungsmethoden. Die Positronen-Emissionstomographie (PET) mit Aß-affinen Tracern ([(11) C]-6-OH-BTA-1) ist in der Lage, Aß-Amyloid bereits in einer präklinischen Phase nachzuweisen. 26)ScientificWorldJournal. 2013;2013:589308. doi: 10.1155/2013/589308 In den frühen Anfangsstadien findet man Aß-Amyloid ausschließlich in der frontalen, parietalen, temporalen und occipitalen Hirnrinde (Cortex), die Verbindung zum Hippocampus, dem Cingulum und der Insel haben. Schließlich weiten sich die Ablagerungen auf das Zwischenhirn aus und schließlich auch auf den Hirnstamm und das Cerebellum.

Genetische Untersuchung

Eine genetische Untersuchung auf die Gene APP, PSEN1 und PSEN2 wird als sinnvoll angesehen, um vor einer Vererbung warnen zu können. 27)Genet Med. 2011 Jun; 13(6):597-605 Eine Indikation kann bestehen für frühzeitig symptomatische Patienten und für Menschen mit einer familiären Belastung mit mindestens einem Fall frühzeitiger Alzheimer-Demenz.

Therapie

Es gelten die Prinzipien der Demenz-Behandlung (siehe hier).

Eine ursächliche Behandlung der Alzheimer-Demenz ist noch in Entwicklung. Sie hat zum Ziel, die Kaskade zur Bildung des Beta-Amyloids und des Tau-Proteins zu unterdrücken. Viele der Überlegungen zu einer ursächlichen Therapie stecken noch in den Anfangsstadien. Aber es scheint sich abzuzeichnen, dass ein multimodaler Ansatz erforderlich ist. Derzeit kommen hauptsächlich Therapiemaßnahmen in Betracht, die zu einer symptomatischen Verbesserung der kognitiven Hirnfunktionen führen.

Cholinesterasehemmer: Ein Mangel am synaptischen Überträger Acetylcholinesterase, der für die kognitiven Defizite verantwortlich gemacht wird, kann pharmakologisch durch reversible Hemmung der Acetylcholinesterase verbessert werden. Medikamente, die sich dafür eignen sollen, sind Donepezil, Galantamin und Rivastigmin. Rivastigmin ist ein Cholinesteraseinhibitor, dem eine günstige Wirkung bei milder bis moderater Alzheimer-Demenz bescheinigt wurde. 28)Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD001191. doi: 10.1002/14651858.CD001191.pub2. Metrifonat ist ein lang wirkender Cholinesteraseinhibitor, der eine Verbesserung im Gesamtbefinden, der Wahrnehmung und den Aktivitäten des täglichen Lebens bescheinigt wurde. 29)Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD001191. doi: 10.1002/14651858.CD001191.pub2. Eine neuere Cochrane-Zusammenstellung der Studien ergibt jedoch, dass die gesamte Substanzklasse nicht in der Lage ist, die Progression einer milden kognitiven Einschränkung zur Demenz zu verhindern; dagegen ist sie mit einem erhöhten Nebenwirkungsprofil belastet, vor allem gastrointestinal, so dass eine Empfehlung nicht gegeben wurde [12]. Eine im selben Jahr erschienene NEJM-Studie zeigt jedoch eine signifikante Verbesserung sowohl von Gedächtnis als auch der Aktivitäten des täglichen Lebens unter Donepezil (Donepezil|siehe hier).

Memantine: Memantine ist ein N-methyl-D-aspartate (NMDA)-Antagonist, der nach 6-monatiger Behandlung zu einer Verbesserung der Symptomatik bei mäßiger und schwerer Alzheimer-Demenz führen soll, insbesondere von aggressivem und agitiertem Verhalten. 30)Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;27(2):164-72 31)Int J Geriatr Psychiatry. 2008 May;23(5):537-45  Die Datenlage ist jedoch nicht eindeutig. 32)Ann Pharmacother. 2008 Jan;42(1):32-8 Klinische Studien belegen eine nur beschränkte Wirksamkeit; Alzheimer-Mausmodelle zeigen, dass eine initiale Wirksamkeit mit zunehmendem Demenzstadium abnimmt 33)Pharmacol Biochem Behav. 2016 Mar 3;144:60-66.

Melatonin: Melatonin ist ein Hormon des Gehirns, welches durch seinen Einfluss auf den Schlaf-Wachrhythmus bekannt geworden ist. Es hat antioxidative Eigenschaften und hemmt die Bildung von ß-Amyloid sowie die Hyperphopsphorylierung des Tau-Proteins. Melatonin schützt das Gehirn effektiv vor der Aß-Toxizität. Ihm wird eine potenzielle Funktion bei der Therapie der Alzheimer-Demenz zugesprochen. Studien fehlen noch. 34)Int J Mol Sci. 2013 Jul 12;14(7):14575-93 Allerdings wurden in einer Metaanalyse von Studien keine signifikanten Verbesserungen der kognitiven Fähigkeiten festgestellt 35)Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2015 Aug;30(5):439-47.

Curcumin: Curcumin ist ein pflanzliches Polyphenol mit vielfältigen medizinischen Wirkungen. Es hemmt die Aß-Plaque-Bildung im Gehirn und beschleunigt zudem auch deren Auflösung. Im Tierversuch verbessert es das räumliche Gedächtnis von Ratten indem es die Aktivität der Astrozyten, die für die Bildung des ß-Amyloids verantwortlich sind, hemmt. Es wird als ein potentielles Therapieprinzip für die Alzheimer-Demenz angesehen. 36)Am J Chin Med. 2013;41(1):59-70 Bisher fehlen klinisch überzeugende Nachweise dafür 37)ScientificWorldJournal. 2014 Jan 22;2014:174282. doi: 10.1155/2014/174282.

Rapamycin: Rapamycin (Sirolimus®) ist Makrolid und wird seit längerer Zeit bereits als Immunsuppressivum zur Abstoßungsprophylaxe nach Nierentransplantation eingesetzt. Es hemmt mTOR, steigert die Autophagie (Recycling defekter Proteine) und vermag auch die Bildung von Amyloid ß zu vermindern. Insgesamt wirkt es neuroprotektiv. Rapamycin wird daher auch als mögliches Therapeutikum für die Alzheimer-Demenz angesehen. 38)J Biochem Pharmacol Res. 2013 Jun;1(2):84-90

Retinoide: Retinoide sind Analoge der Retinolsäure, einem Abbauprodukt von Vitamin A. Der nukleäre Retinolsäure-alpha-Rezeptor (RAR) spielt im Gehirn (Cortex, Amygdala, Hypothalamus, Hippocampus und Striatum) eine Rolle bei der Gedächtnisfunktion. Vitamin-A-Mangel führt bei Mäusen zu einem Abfall der Gedächtnisleistung und der räumlichen Orientierung 39)Pharmacol Biochem Behav. 2014 May;120:117-23. Beta-Amyloid hemmt die Bildung endogener Retinolsäure, was zu einer Herunterregulierung von RAR führt, was wiederum die Entwicklung der Alzheimer-Symptome fördert. Umgekehrt bewirken RAR-Agonisten (Retinoide) eine Verbesserung der Gedächtnisleistung im Tierversuch, und sie reduzieren im Altheimer-Modell die Amyloid-Akkumulation. 40)Pharmacol Biochem Behav. 2014 May;120:117-23 41)Eur J Neurosci. 2013 Apr;37(7):1182-92

Inkretinmimetika: Inkretinmimetika bewirken über GLP-1-Rezeptoren im Gehirn eine Neuroprotektion. Am Alzheimer-Tiermodell wurde sogar eine Restaurierung der in degenerativen Arealen veränderten Mikrostruktur der Hirngefäße unter Liraglutid nachgewiesen (siehe hier)!

Therapieziel Astrozyten: Da den Astrozyten eine zentrale Rolle in der Pathogenese der AD zukommt, sind sie in den Blick auch für mögliche Therapieansätze geraten. Der Astrocyten-specifische Gfa2-Promoter führte im Tierexperiment an der Maus zu einer verminderten Amyloid-Ablagerung und besseren kognitiven Funktion. 42)J Neurosci. 2012 Nov 14;32(46):16129-40 Dies könnte zu einem therapeutischen Ansatz für den Morbus Alzheimer führen.

Therapieziel Insulinsensitivität: Die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz läuft bei Insulinresistenz beschleunigt ab. Ein chronischer Hyperinsulinismus ist mit einer kognitiven Verschlechterung assoziiert. Es wird angenommen, dass eine Verminderung der Insulinresistenz und ein Insulinmangel im Gehirn ein wichtiges Ziel der Behandlung des Morbus Alzheimer sein sollte. 43)Drugs. 2012 Jan 1;72(1):49-66

Diät: Eine mediterrane Kost scheint günstig zur Vorbeugung einer vorzeitigen Demenz zu sein. 44)Curr Alzheimer Res. 2011 Aug;8(5):520-42 Antioxidantien in der Kost sind möglicherweise antidementiell wirksam. 45)Neurobiol Dis. 2013 Jul 15. pii: S0969-9961(13)00199-X. doi: 10.1016/j.nbd.2013.07.005. Vitamin E allerdings scheint keine protektive Wirkung zu haben. 46)Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14;11:CD002854. doi: 10.1002/14651858.CD002854.pub3

Neue Entwicklungen:
Die Forschung an Versuchstieren mit traumatisch bedingter kognitiver Beeinträchtigung hat zu neuen Erkenntnissen geführt:

  • Eine Hemmung der Phosphodiesterase 4 wirkte einer dementiellen Entwicklung mit Amyloidablagerungen entgegen (s.o.). Solche Enzym-modulierenden Substanzen können möglicherweise zur Behandlung von Demenzformen in Frage kommen, die durch Hirntraumata zustande gekommen sind. 47) 2018 Feb;148:38-49. doi: 10.1016/j.nlm.2017.12.008.
  • Beeinflussung der Schlafqualität und -länge: Zu kurzer Schlaf fördert die Ablagerung von Amyloid-ß. Ein Schlaf von 6 Stunden mindestens wäre günstig. 48) 2018;61(2):645-651. doi: 10.3233/JAD-170032.
  • Beeinflussung der Darm-Hirn-Achse: Eine Beeinflussung der Zusammensetzung der Darmbakterien (Darmmikrobiota) durch die Ernährung vermag über die „gut-brain-axis“ auch das Gehirn zu beeinflussen und antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen zu entfalten und experimentell auch kognitive Leistungen zu verbessern. 49)FEBS J. 2021 May;288(9):2836-2855. DOI: 10.1111/febs.15571. Epub 2020 Oct 8. PMID: 32969566. 50)Front Aging Neurosci. 2021 May 28;13:650047. DOI: 10.3389/fnagi.2021.650047. PMID: 34122039; … Continue reading
  • Therapieziel Entzündungskaskade: Wenn es gelingt, die chronisch schwelende Entzündung im Gehirn zu stoppen, so wird laut Tierversuchen auch eine Verbesserung der kognitiven Leistung und sogar ein Rückgang der Amyloid (Aß)-Einlagerung ins Gehirn zu erwarten sein können. 51)J Neuroinflammation. 2018 Sep 24;15(1):276. DOI: 10.1186/s12974-018-1313-3. PMID: 30249283; … Continue reading Eine Hemmung des IKKβ-Signalwegs verbessert die Aß-Entfernung (Clearance) durch die nicht-neuronale Hirnzellen (Gliazellen), verhindert jedoch nicht seine Bildung. 52)J Neurosci. 2014 Sep 24;34(39):12982-99
  • Antioxidative Medikation: Erniedrigung der reaktiven Sauerstoffspezies in den Zellen des Gehirns, beispielsweise mit dem Phytopharmakon Saffron 53)Biomed Pharmacother. 2021 Jan;133:110995. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110995. Epub 2020 Nov 21. … Continue reading, Quercetin 54)Life Sci. 2019 May 1;224:109-119. DOI: 10.1016/j.lfs.2019.03.055. Epub 2019 Mar 23. Erratum in: … Continue reading oder mit molekularem Wasserstoff (H2) 55)Med Gas Res. 2016 Apr 4;6(1):48-54. DOI: 10.4103/2045-9912.179346. PMID: 27826423; PMCID: … Continue reading Um bioaktiven Wasserstoff in höherer Konzetration in das Gehirn von Alzheimer-PAtienten bringen zu können, wurden kleine PdH-Nanopartikel entwickelt. 56)Biomaterials. 2019 Mar;197:393-404. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2019.01.037. Epub 2019 Jan 24. … Continue reading
  • Hydrogensulfid beeinflusst den tau-Stoffwechsel, indem es seine Hyperphosphorylierung verhindert. 57)Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jan 26;118(4):e2017225118. DOI: 10.1073/pnas.2017225118. PMID: … Continue reading.
  • Immuntherapie: Theoretisch aussichtsreich scheint eine Immuntherapie zu sein, die in der präklinischen Frühphase der Alzheimer-Demenz ein Fortschreiten verhindern soll. Es werden Antikörper konzipiert, die gegen ß-Amyloid bzw. das Tau-Protein gerichtet sind. Eine Impfung wird angestrebt; jedoch sind noch erhebliche Nebenwirkungen zu überwinden. Aducanumab ist solch ein Antikörper. In Phase-III-Studien kamen jedoch uneinheitliche Ergebnisse zutage, so dass eine weitere Klärung mit höherer Dosierung ansteht 58)Alzheimers Dement. 2021 Apr;17(4):696-701. doi: 10.1002/alz.12213. Epub 2020 Nov 1. PMID: 33135381..

Weiteres zur Therapie siehe hier.


→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!
→ Verstehen und verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der
Labor-App Blutwerte PRO!


Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur

Literatur
1 Front Neurol. 2012;3:63. doi: 10.3389/fneur.2012.00063.
2, 20 2014 Sep;1842(9):1693-706. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.06.010.
3, 57 Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jan 26;118(4):e2017225118. DOI: 10.1073/pnas.2017225118. PMID: 33431651; PMCID: PMC7848711.
4, 19 Genes (Basel). 2020 Sep; 11(9): 983. Published online 2020 Aug 24. doi: 10.3390/genes11090983
5 Lancet Neurol. 2021 Jan;20(1):68-80. DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30412-9. Erratum in: Lancet Neurol. 2021 Feb;20(2):e2. PMID: 33340485; PMCID: PMC8096522.
6, 53 Biomed Pharmacother. 2021 Jan;133:110995. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110995. Epub 2020 Nov 21. PMID: 33232931.
7, 45 Neurobiol Dis. 2013 Jul 15. pii: S0969-9961(13)00199-X. doi: 10.1016/j.nbd.2013.07.005.
8 Neurosci Biobehav Rev. 2012 May;36(5):1376-81
9, 52 J Neurosci. 2014 Sep 24;34(39):12982-99
10 2018 Apr 9;9:672. doi: 10.3389/fimmu.2018.00672. eCollection 2018.
11 2016 May;54:95-109. doi: 10.1016/j.bbi.2016.01.009.
12 2016 Jul 6;36(27):7095-108. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3212-15.2016.
13, 47 2018 Feb;148:38-49. doi: 10.1016/j.nlm.2017.12.008.
14 Curr Neuropharmacol. 2011 Dec;9(4):685-92
15 J Neurosci. 2005 May 4;25(18):4649-58
16 Nat Genet. 2017 Sep; 49(9):1373-1384.
17 . 2018 Feb; 23(2): 177–198. Published online 2017 Dec 12. doi:  10.1038/mp.2017.246
18 Int J Dev Neurosci. 2004 Nov;22(7):453-65
21 2011 Jul;4(2):118-27.
22 Mol Med Rep. 2017 May;15(5):2588-2594. doi: 10.3892/mmr.2017.6342.
23 2017 Feb;41(1):114-119. doi: 10.1016/j.jcjd.2016.07.003.
24 2019 Jan 23;5(1):eaau3333. doi: 10.1126/sciadv.aau3333.
25 2015;2015:137357. doi: 10.1155/2015/137357.
26 ScientificWorldJournal. 2013;2013:589308. doi: 10.1155/2013/589308
27 Genet Med. 2011 Jun; 13(6):597-605
28, 29 Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD001191. doi: 10.1002/14651858.CD001191.pub2.
30 Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;27(2):164-72
31 Int J Geriatr Psychiatry. 2008 May;23(5):537-45
32 Ann Pharmacother. 2008 Jan;42(1):32-8
33 Pharmacol Biochem Behav. 2016 Mar 3;144:60-66
34 Int J Mol Sci. 2013 Jul 12;14(7):14575-93
35 Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2015 Aug;30(5):439-47
36 Am J Chin Med. 2013;41(1):59-70
37 ScientificWorldJournal. 2014 Jan 22;2014:174282. doi: 10.1155/2014/174282
38 J Biochem Pharmacol Res. 2013 Jun;1(2):84-90
39 Pharmacol Biochem Behav. 2014 May;120:117-23
40 Pharmacol Biochem Behav. 2014 May;120:117-23
41 Eur J Neurosci. 2013 Apr;37(7):1182-92
42 J Neurosci. 2012 Nov 14;32(46):16129-40
43 Drugs. 2012 Jan 1;72(1):49-66
44 Curr Alzheimer Res. 2011 Aug;8(5):520-42
46 Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14;11:CD002854. doi: 10.1002/14651858.CD002854.pub3
48 2018;61(2):645-651. doi: 10.3233/JAD-170032.
49 FEBS J. 2021 May;288(9):2836-2855. DOI: 10.1111/febs.15571. Epub 2020 Oct 8. PMID: 32969566.
50 Front Aging Neurosci. 2021 May 28;13:650047. DOI: 10.3389/fnagi.2021.650047. PMID: 34122039; PMCID: PMC8193064.
51 J Neuroinflammation. 2018 Sep 24;15(1):276. DOI: 10.1186/s12974-018-1313-3. PMID: 30249283; PMCID: PMC6154824.
54 Life Sci. 2019 May 1;224:109-119. DOI: 10.1016/j.lfs.2019.03.055. Epub 2019 Mar 23. Erratum in: Life Sci. 2019 Aug 15;231:116616. PMID: 30914316.
55 Med Gas Res. 2016 Apr 4;6(1):48-54. DOI: 10.4103/2045-9912.179346. PMID: 27826423; PMCID: PMC5075683.
56 Biomaterials. 2019 Mar;197:393-404. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2019.01.037. Epub 2019 Jan 24. PMID: 30703744.
58 Alzheimers Dement. 2021 Apr;17(4):696-701. doi: 10.1002/alz.12213. Epub 2020 Nov 1. PMID: 33135381.