Chronische myeloische Leukämie

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine Krankheit des Knochenmarks, bei der sich weiße Blutkörperchen (Leukozyten) unkontrolliert vermehren. Der Verlauf ist chronisch und schreitet relativ langsam fort. Die CML gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien.

Zu myeloproliferativen Neoplasien siehe hier.


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Entstehung

Ursprung der CML ist ein Zellklon, der von einer entarteten myeloischen Stammzelle ausgeht, und der anfangs weitgehend funktionstüchtige Zellen bildet. Später kommt es zu einer zunehmenden Entdifferenzierung. Schließlich kann es zu einem „finalen Blastenschub“ kommen. Die Ursachen für die Entstehung der CML sind unbekannt. Diskutiert werden ionisierende Strahlung, eine Virusinfektion und Chemikalien (z.B. Benzpyren, Benzol).

Zentral ist eine Translokation von genetischem Material vom Chromosom 9 zu Chromosom 22. Es kommt dort zu einem Fusionsgen (BCR-ABL1), das für eine abnormal hohe Tyrosinkinase-Aktivität und für Veränderung von ihr abhängiger Signalwege verantwortlich ist. 1)Indian J Hematol Blood Transfus. 2018 Apr;34(2):197-203. doi: 10.1007/s12288-018-0933-1. Epub 2018 … Continue reading

Die natürliche Entwicklung einer CLL geht von einer anfänglichen monoklonalen B-Lymphozytose (MBL) aus. Sie ist definiert als das Vorhandensein einer klonalen B-Zellpopulation im peripheren Blut von <5 ×109 B-Lymphozyten / l ohne Anzeichen einer Malignität. Basierend auf der Anzahl der klonalen B-Zellen wird eine MBL in eine solche mit niedriger Anzahl (<0,5 × 109 / l) und eine mit hoher Anzahl (> 0,5 × 109 / l) unterteilt. Eine MBL ist einer Prävalenz von 12% in der gesunden Bevölkerung vorhanden. Aus ihr entwickelt in nur 1-2% der Fälle jährlich eine offene CLL / Small Lymphocytic Lymphoma (SLL). 2)Mol Clin Oncol. 2018 Sep;9(3):347-349. DOI: 10.3892/mco.2018.1682. Epub 2018 Jul 19. PMID: … Continue reading

CLL / SLL

Die chronisch lymphozytische Leukämie / Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) ist eine Sonderform. Es handelt sich um eine Störung reifer B-Lymphozyten, die, immunologisch inkompetent sind. Die zirkulierenden B-Lymphozyten (> 5 ×103/ µl mit weisen einen spezifischen Phänotyp (CD19, CD5, CD23, CD43 und CD200) auf. Die Expression von CD20, CD79b und des Oberflächen-Immunglobulins ist schwach. Proliferation und Überleben der CLL-Zellen werden über die Aktivierung von B-Zell-Rezeptor- und Kernfaktor-κB-Signalwegen gefördert. 3)Mol Clin Oncol. 2018 Sep;9(3):347-349. DOI: 10.3892/mco.2018.1682. Epub 2018 Jul 19. PMID: … Continue reading

Rolle von Bruton’s Tyrosinkinase

Bruton’s Tyrosinkinase ist eine Kinase, die nicht eine Rezeptorfunktion aufweist und in den Signalwegen von B-Lymphozyten eine besondere Rolle spielt. Sie wird von B-Zell-Antigenrezeptor (BCR) der Zellmembrann angesteuert. Diese Kinase ist für das Überleben von normalen und von entarteten B-Zellen von ausschlaggebender Bedeutung. Eine genetische Mutation der BTK führt zu einem Mangel und einer Unterfunktion der B-Lymphozyten, der X-chromosomalen Agammaglobulinämie (XLA). So kam der Gedanke auf, die BTK bei eine B-Zell-Lymphom zu hemmen; es wurden und werden BTK-Inhibitoren wie Ibrutinib entwickelt, die einen bedeutenden Platz im Therapiespektrum der CLL erlangt haben. 4)Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):57. DOI: 10.1186/s12943-018-0779-z. Erratum in: Mol Cancer. 2019 … Continue reading

Rolle von Interferonen

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist durch die besondere Vermehrung abnormaler CD5-positiver B-Lymphozyten gekennzeichnet, die dem Zelltod entgehen. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von IFN-Rezeptoren der CLL-Zellen an ihrem Überleben beteiligt ist. Denn Interferone vom Typ I und II fördern das Überleben solcher primärer CLL-Zellen, indem sie dem mitochondrialen (intrinsischen) Apoptoseweg (über STAT3 und Mcl-1) entgegenwirken. Entsprechend verringret die Blockade des STAT3 / Mcl-1-Weges durch pharmakologische Inhibitoren gegen STAT3, TYK2 (für IFN vom Typ I) oder JAK2 (für IFN vom Typ II) das Überleben der malignen CLL-Zellen deutlich. Die Entwicklung von Inhibitoren des STAT3-Mcl-1-Signalwegs eröffnet eine neue Therapieoption. 5)Biomedicines. 2021 Feb 13;9(2):188. DOI: 10.3390/biomedicines9020188. PMID: 33668421; PMCID: … Continue reading

Klinik

Die chronische myeloische Leukämie tritt vorwiegend in der zweiten Lebenshälfte auf; der Altersgipfel liegt bei 50 Jahren. Es werden drei Entwicklungsphasen unterschieden :

  • chronische Phase: lange konstante Symptomatik,
  • akzelerierte Phase: Zunahme der Symptomatik mit schlechter Beherrschbarkeit,
  • Blastenschub: finale Phase, Bild einer akuten Leukämie

Symptome

Die Symptomatik beginnt schleichend mit

Körperliche Untersuchung

Bei der körperlichen Untersuchung fällt oft eine milzvergrößerung (Splenomegalie) und manchmal auch eine Lebervergrößerung (Hepatomegalie) auf, die bei Kapselspannung auf Grund der Größenzunahme auch schmerzhaft sein können. Die Knochen können klopfempfindlich werden (Sternumklopfschmerz). Im späten Stadium können kleinste Hautblutungen (Petechien) und andere Blutungszeichen (z. B. Zahnfleischblutung, Nasenbluten, gastrointestinale Blutung) hinzu kommen.

Symptome von Komplikationen

Als Komplikation können ein Milzinfarkt mit stark schmerzhafter linker Flanke, Thrombosen mit Blutstauung in einem Bein und Lungenembolien mit akuter Luftnot und Kreislaufkollaps auftreten.

Diagnostik

Die chronische myeloische Leukämie wird meist erst in der chronischen Phase als Zufallsbefund einer unerklärten Leukozytose erkannt.

Laboruntersuchungen:

Charakteristisch sind

  • der Nachweis eines Philadelphia-Chromosoms (erworbene Anomalie des Chromosoms 22, zytochemisch nachweisbar),
  • eine Erniedrigung des ALP-Index: Bei der Färbung auf alkalische Leukozytenphosphatase (ALP) reagieren die pathologischen Leukozyten i. G. zu normalen negativ (ALP-negativ), so dass der Relativanteil positiv reagierender Zellen unter 10% sinkt.

Beckenkammbiopsie:

  • Typisch ist ein volles (sehr zellreiches) Mark mit Nachweis übermäßig vieler Blasten (Vorstufen von Leukozyten) und Fehlen des Fettmarks.
  • Sie dient zudem zur Materialgewinnung für zytogenetische und molekularbiologische Untersuchungen.

Therapie

Die Behandlung der CML ist oft nur symptomatisch und nicht kurativ möglich. Auch wenn durch eine Chemotherapie Komplikationen beherrscht werden, so ändert sich die Lebenserwartung kaum. Sie beträgt nach Diagnosestellung kaum mehr als 4 Jahre.

Es gibt neuere Entwicklungen, die aussichtsreich scheinen.Die Entswicklung geht von der Chemotherapie hin zu einer gezielten individualisierten Behandlung. Eine zunehmende Bedeutung bekommen

  • Kinaseinhibitoren, die auf BTK oder PI3Kδ,
  • Antagonisten des antiapoptotischen Proteins BCL-2,
  • neue monoklonale Anti-CD20-Antikörper abzielen.

Zu den therapeutischen Optionen gehören vor allem

  • Chemotherapie (Hydroxy-Urea): häufig verwendet zur Reduktion der Tumolast (zytoreduktive Therapie).
  • Interferon-alpha (IFN-alpha): Antiproliferative und immunregulatorische Wirkung mit Verlängerung des Überlebens; in ca. 30% Erreichen einer Remission; IFN-alpha kann die Komplikationsrate bei Knochenmarktransplantation erhöhen, so dass das Therapieregime frühzeitig abgesprochen werden muss.
  • Die neuen Thyrosinkinaseinhibitoren wirken bei Philadelphia-positiven CML gut und verlängern das Überleben deutlich.
    • Imatinib (Glivec): dieser Thyrosinkinaseinhibitor ist in jüngster Zeit zu einem der wichtigsten Therapeutika der CML und einiger anderer Tumore (z.B. GIST) geworden und hat den Vorteil deutlich geringerer Nebenwirkungen als IFN. Als ein wichtiger Wirkmechanismus der Substanz wurde gefunden, daß sie die Funktion Antigen präsentierender Zellen moduliert und somit die Toleranz der T-Zellen gegen Tumorantigene überwindet.
    • Dasatinib (Spycel):Bei Imatinib-Unverträglichkeit oder -Resistenz kann bei der CML das hochpotente Dasatinib noch wirksam sein (seit Nov. 2006 zugelassen).
    • Ponatinib: dieser Multityrosinkinaseinhibitor vermag die Resistenz gegen Imatinib, die innerhalb von 5 Jahren in 30% der Fälle auftritt, zu überwinden.
    • Ibrutinib: Dieser hoch wirksame Hemmer der BTK (Bruton Tyrosinkinase; kovalente Bindung) ist eine neue Therapieoption mit sehr guten Ansprechraten und einer signifikanten Verlängerung des mittleren progressionsffreien Überlebens. Auf dieser Substanz liegen große Hoffnungen; allerdings entwickeln sich im Laufe der Behandlungszeit Resistenzen. 6)Onco Targets Ther. 2020 May 29;13:4877-4892. doi: 10.2147/OTT.S249586. PMID: 32581549; PMCID: … Continue reading  Dazu siehe hier. Neue Entwicklungen betreffen BTK-Hemmer, die nicht-kovalent binden und keine Resistent induzieren. 7)J Hematol Oncol. 2021 Mar 6;14(1):40. DOI: 10.1186/s13045-021-01049-7. PMID: 33676527; PMCID: … Continue reading
  • Knochenmarktransplantation bei jüngeren Patienten (nach Hochdosischemotherapie und Ganzkörperbestrahlung). Dazu siehe hier.

Therapie einer Blastenkrise

Entwickelt sich unter einer Erstlinientherapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor eine Blastenkrise, so vermag ein  Wechsel auf z. B. Dasatinib erfolgreich sein, gefolgt von einer allogenen Stammzelltransplantation. 8) 2015 Dec 8;10(Suppl 3):43-7. doi: 10.4137/BMI.S22438.

Standardtherapie und Therapieüberwachung

Heute wird die chronische myeloische Leukämie (CML) meist erfolgreich mit Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt. Die Therapie wird durch Überprüfung der Tyrosinkinaseaktivität kontrolliert. Ziel ist es dabei, möglichst früh eine mögliche Blastenbildung mit Übergang in eine akute myeloische Leukämie zu erkennen. Die Überwachung kann mittels reverser Transkriptase (PCR) erfolgen. 9) 2018 Apr;34(2):197-203. doi: 10.1007/s12288-018-0933-1.

Lebenserwartung

Der Verlauf einer CML ist sehr langsam; unter den neuen Thyrosinkinaseinhibitoren steigt die Lebenserwartung; sie soll der der nicht erkrankten Bevölkerung nahe kommen. 10)Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 Dec 8;2017(1):102-109. doi: … Continue reading

Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur

Literatur
1 2018 Apr;34(2):197-203. doi: 10.1007/s12288-018-0933-1. Epub 2018 Mar 13.
2, 3 Mol Clin Oncol. 2018 Sep;9(3):347-349. DOI: 10.3892/mco.2018.1682. Epub 2018 Jul 19. PMID: 30155258; PMCID: PMC6109675.
4 Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):57. DOI: 10.1186/s12943-018-0779-z. Erratum in: Mol Cancer. 2019 Apr 3;18(1):79. PMID: 29455639; PMCID: PMC5817726.
5 Biomedicines. 2021 Feb 13;9(2):188. DOI: 10.3390/biomedicines9020188. PMID: 33668421; PMCID: PMC7918075.
6 Onco Targets Ther. 2020 May 29;13:4877-4892. doi: 10.2147/OTT.S249586. PMID: 32581549; PMCID: PMC7266824.
7 J Hematol Oncol. 2021 Mar 6;14(1):40. DOI: 10.1186/s13045-021-01049-7. PMID: 33676527; PMCID: PMC7937220.
8 2015 Dec 8;10(Suppl 3):43-7. doi: 10.4137/BMI.S22438.
9 2018 Apr;34(2):197-203. doi: 10.1007/s12288-018-0933-1.
10 2017 Dec 8;2017(1):102-109. doi: 10.1182/asheducation-2017.1.102.