Morbus Hodgkin

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Als Morbus Hodgkin wird die Lymphogranulomatose bezeichnet, einer bösartigen Erkrankung des lymphatischen Systems mit Lymphknotenvergrößerungen und typischen Granulomen im histologischen Bild. Es gibt zwei Haupttypen, der klassische und der lymphozytäre Typ.


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Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Der Morbus Hodgkin, auch als Hodgkin Lymphom oder Lymphogranulomatose bezeichnet, ist eine bösartige Lymphknotenerkrankung. Es werden zwei Haupttypen unterschieden: das klassische Hodgkin Lymphom inklusive dem nodulär sklerosierenden Typ und den lymphozytenreichen Typ.

Die Beschwerden sind unspezifisch: Abgeschlagenheit, subfebrile Temperaturen, Gewichtsabnahme.

Die Diagnose wird durch das Röntgenbild der Lungen (mit bihilären Lymphknotenpaketen) wahrscheinlich gemacht. Beweisend ist die Untersuchung einer Gewebeprobe aus einem vergrößerten Lymphknoten. Die Diagnostik hat die Aufgabe, den histologischen Typ und die Ausbreitung festzustellen.

Die Behandlung in frühen Stadien kommt meist eine Strahlentherapie in Frage, in späteren Stadien eine aggressive Chemotherapie. Die Behandlung ist meist sehr erfolgreich und führt in etwa der Hälfte der Fälle zu einer Heilung oder einer langjährigen Symptomfreiheit. Im Fall eines Rückfalls (Relaps) stehen eine autologe Knochenmarktransplantation und inzwischen auch Anti-Lymphozyten-Antikörper und PD-1-Hemmer zur Verfügung.

Histologie und Typen

Charakteristisch sind Zellgranulome mit Hodgkin-Zellen und Sternberg´sche Riesenzellen (Sternberg-Reed-Zellen). Je nach histologischer Zusammensetzung des Lymphknotengewebes werden folgende Typen unterschieden (die jeweils eine unterschiedliche Prognose haben, s.u.) :

  • Lymphozytenreicher Typ (in ca. 5%)
  • Nodulär-sklerosierender Typ (in ca. 80%)
  • Gemischtzelliger Typ (in ca. 15%)
  • Lymphozytenarmer Typ (selten)

Oft werden zwei Haupttypen unterschieden, das klassische Hodgkin Lymphom, der den nodulär sklerosierenden Typ (macht etwa 70% des klassischen Typs aus) und den gemischtzelligen Typ macht etwa 25% des klassischen Typs aus) enthält, und der lymphozytenreiche Typ. 1)Lancet. 2012 Sep 1;380(9844):836-47. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60035-X

Entstehung

Die Erkrankung hat scheint eine genetische Grundlage zu haben (familiäre Häufung). Der Ausbruch wird möglicherweise durch eine Infektion getriggert. Beim nodulär sklerosierenden Typ ist in ca. 40%  Ebstein-Barr-Viren nachweisbar. Eine Immunschwäche erhöht das Krankheitsrisiko; bei AIDS-Patienten ist die Inzidenz erhöht. 2)Expert Rev Hematol. 2021 Jun;14(6):547-559. DOI: 10.1080/17474086.2021.1935851

Beginn meist mit Befall eines Lymphknotens, dann Ausbreitung in benachbarte Lymphknoten, zunächst noch auf einer Seite des Zwerchfells, später auf beiden Seiten. Einbeziehung der Milz und des Knochenmarks.

Klinik

Symptome: Sie sind unspezifisch. Wenn Abgeschlagenheit, Nachtschweiß, Fieber oder eine Gewichtsabnahme nicht erklärlich sind, dann können sie im Sinne einer B-Symptomatik Hinweis auf eine Tumorerkrankung sein. Häufig wird über Bauchschmerzen nach Alkoholgenuss (Alkoholunverträglichkeit) und über unerklärlichen Juckreiz geklagt, was die Diagnostik schon deutlicher in die Richtung einer Lymphomerkrankung und speziell des Morbus Hodgkin lenkt. In späteren Stadien kommen Symptome durch den Befall verschiedener Organe hinzu.

Klinischer Untersuchungsbefund: möglich sind Lymphknotenschwellungen (Hals, Supraklavikulargruben, Achseln, Leisten), Hepatosplenomegalie.

Die Symptomatik und der klinische Untersuchungsbefund können auch für andere Lymphomerkrankungen sprechen. Die wichtigste Differentialdiagnose ist das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL).

Diagnostik

Verbreiterung des oberen Mediastinums, verdächtig auf ein Lymphknotenpaket wie bei einen Morbus Hodgkin

Anamnese: Die Symptomatik ist meist unspezifisch: Abgeschlagenheit, Leistungsabnahme, Nachtschweiße können Anlass für eine klinische Untersuchung sein.

Körperlicher Untersuchungsbefund: Ein erster Anhalt für eine Lymphomerkrankung entsteht meist durch die klinische Untersuchung: Auffällig können Lymphknotenvergrößerungen am Hals, in den Achseln und/oder den Leisten sein.

Technische Untersuchungen: In bildgebenden Verfahren können Lymphknotenvergrößerungen (bis hin zu Lymphknotenpaketen) erkannt werden. Häufig werden sie bei Untersuchungen aus anderen Gründen zufällig entdeckt.

Meist steht eine Ultraschalluntersuchung (Sonographie) am Anfang. Die weitere Diagnostik beinhaltet:

  • Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) des Thorax und des Abdomens,
  • PET-Untersuchung: Sie gibt einen Hinweis auf die maligne Aktivität des Tumors und auf bis dato verborgene Absiedlungen.
  • Lymphknotenbiopsie und Histologie (ggf. auch Milzhistologie),
  • Knochenmarkbiopsie.

Laborwerte: Die Laborwerte sind nicht diagnoseweisend.

Histologie: Ein Biopsie aus einem gut erreichbaren vergrößerten Lymphknoten wird für die Histologie benötigt, die beweisend ist.

Staging

Wenn die Diagnose gesichert ist, muss der Ausbreitungsgrad bestimmt werden (lymphogene Aussaat: regionäre Ausbreitung, hämatogene Aussaat: Fernmanifestationen und Organbefall). Danach wird das klinische Stadium (Ann-Arbor-Klassifikation) festgelegt.

Stadium
I Befall nur einer Lymphknotenregion
II Mehrere Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells
III Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells
IV Zusätzlicher Befall extralymphatischer Organe oder Gewebe (Leber, Knochenmark, Lungen etc)

Der Zusatz A bedeutet ohne Allgemeinsymptomatik; der Zusatz B bedeutet mit Allgemeinsymptomatik (B-Symptomatik: Nachtschweiß, Fieber >38 Grad C, Gewichtsverlust). Die Stadieneinteilung wird durch verschiedene Zusätze spezifiziert (z.B. S = extralymphatischer Herd).

Therapie

In Frage kommen eine alleinige Chemotherapie, eine alleinige Strahlentherapie oder eine Kombination beider Therapieformen.

Alle Stadien mit systemischem Befall kommen für eine Chemotherapie in Betracht, die im Einzelfall auch mit einer Strahlentherapie kombiniert werden kann.

In den Stadien I und II kommt meist eine alleinige Strahlentherapie in Frage. Bei großen Tumormassen, ungünstiger Histologie (z.B. gemischtzelliger und lymphozytenarmer Typ), höherem Alter, hoher BSG und B-Symptomatik sollte eine kombinierte Radiochemotherapie erwogen werden. Ziel der Therapie ist eine komplette Remission. Sie wird in den Stadien I und II in über 80% erreicht.

In den Stadien III und IV wird oft mit Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine und Dacarbazin behandelt (ABVD-Schema). In einer Studie wurde der Zusatz von Brentuximab-Vedotin, einem Antikörper gegen CD30 (ein Membranrezeptor von TNF-alpha), in einer Studie an 664 Patienten getestet (A+AVD; ohne Bleomycin). In der geplanten Zwischenauswertung hat sich bereits ein deutlicher Vorteil für A-AVD ergeben. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 73,0 Monaten waren 39 Patienten gestorben (vs. 64 in der ABVD-Gruppe). Das Gesamtüberleben nach 6 Jahren betrug rechnerisch 93,9 % (vs. 89,4 %). 3)N Engl J Med. 2022 Jul 13. DOI: 10.1056/NEJMoa2206125 Auch die Kombination von Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (ICE) ist beim klassischen Morbus Hodgkin effektiv. 4)Lancet Haematol. 2021 Aug;8(8):e562-e571. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00170-8  5)Ann Oncol. 2003;14 Suppl 1:i11-6. DOI: 10.1093/annonc/mdg703 

Tritt ein Relaps ein, kann eine „Salvagetherapie“ erfolgreich und auch auch eine Hochdosis-Chemotherapie inkl. Rituximab mit Knochenmarkstransplantation erfolgversprechend sein. 6)Bone Marrow Transplant. 2022 Apr;57(4):579-585. DOI: 10.1038/s41409-022-01599-5

Die Chemotherapeutika können Nebenwirkungen hervorrufen, die z.T. reversibel sind, z.T. aber auch erhebliche Folgeschäden hinterlassen (z.B. Polyneuropathie, Kardiomyopathie, Lungenfibrose). Ein Risiko der Radiochemotherapie besteht im Auftreten von malignen Zweiterkrankungen, vor allem eines Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL), einer akuten Leukämie, eines Lungenkarzinoms, Schilddrüsenkarzinoms und Mammakarzinoms. Relativ häufig entwickelt sich eine Hypothyreose, so dass die Schilddrüsenparameter kontrolliert werden sollten.

Die Überwachung hat den Krankheitsprozess (Relaps, Remission) sowie Komplikationen und Folgeschäden der Krankheit und der Therapie im Auge zu behalten.

PD-1-Hemmer in der Therapie

Der klassische Morbus Hodgkin: Die meisten Patienten können geheilt werden. Etwa 10-25% erleiden einen Rückfall (Relaps). Als Behandlung kam bisher eine Salvage-Chemotherapie mit anschließender autologen Stammzelltransplantation in Frage. Allerdings heilt sie nur etwa 50% und ist mit einer extrem hohen Toxizität und einem deutlich erhöhten Risiko für ein sekundäres Malignom verbunden und kommt bei älteren Patienten weniger in Betracht. Die Einführung eines PD-1-Blockers (Hemmer der programmierten Zelltods, gehören zu den Immuncheckpoint-Inhibitoren) hat die Therapieergebnisse bedeutend verbessert. 7)Cancers (Basel). 2022 Jun 14;14(12):2936. DOI: 10.3390/cancers14122936. Pembrolizomab beispielsweise ermöglichte bei Patienten, die für eine Transplantation geeignet gewesen wären oder nach einer Transplantation einen Realps erlitten hatten, ein mittleren progressionsfreies Überleben von 13,2 Monaten. Nebenwirkungen waren in 4% eine Pneumonitis (Lungenentzündung ohne infektiöse Auslöser; ein Todesfall), in 2% eine Neutropenie und in 1% eine Neuropathie. 8)Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):512-524. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00005-X

Behandlung der lymphozytenreichen Hogdkin-Krankheit

Die lymphozytische Hodgkin-Krankheit erfodert Behandlungsstrategien, die Strahlentherapie, Kombinationstherapie, Chemotherapie, Rituximab und beobachtendes Abwarten umfassen – je nach Stadium. 9)Br J Haematol. 2019 Jan;184(1):17-29. DOI: 10.1111/bjh.15616. Eine Studie erbrachte folgende Ergebnisse: Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55,8 Monaten betrugen die 10-Jahres-PFS- und Schätzungen zum Gesamtüberleben 44,2 % bzw. 94,9 %. Die Schätzwerte für ein progressionsfreies Überleben über 4 Jahre betrugen 79,6 % nach Strahlentherapie, 77,0 % nach Rituximab allein, 78,8 % nach Chemotherapie oder Immun-Chemotherapie und 93,9 % nach kombinierter Behandlung. 10)Haematologica. 2015 Dec;100(12):1579-86. DOI: 10.3324/haematol.2015.133025

Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur

Literatur
1 Lancet. 2012 Sep 1;380(9844):836-47. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60035-X
2 Expert Rev Hematol. 2021 Jun;14(6):547-559. DOI: 10.1080/17474086.2021.1935851
3 N Engl J Med. 2022 Jul 13. DOI: 10.1056/NEJMoa2206125
4 Lancet Haematol. 2021 Aug;8(8):e562-e571. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00170-8
5 Ann Oncol. 2003;14 Suppl 1:i11-6. DOI: 10.1093/annonc/mdg703
6 Bone Marrow Transplant. 2022 Apr;57(4):579-585. DOI: 10.1038/s41409-022-01599-5
7 Cancers (Basel). 2022 Jun 14;14(12):2936. DOI: 10.3390/cancers14122936.
8 Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):512-524. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00005-X
9 Br J Haematol. 2019 Jan;184(1):17-29. DOI: 10.1111/bjh.15616.
10 Haematologica. 2015 Dec;100(12):1579-86. DOI: 10.3324/haematol.2015.133025