Non-Hodgkin-Lymphome

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) ist ein Begriff für eine heterogene Gruppe von malignen Lymphknotenvergrößerungen bzw. Wucherungen lymphatischen Gewebes (Lymphomen), die sich nicht als Hodgkin-Lymphome einordnen lassen.

-> Vergleiche auch: Hodgkin-Lymphom


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Histologie und Typen

Übersicht der Einteilung nach Malignität und Zuordnung der Lymphozyten :

  • niedrig maligne NHL (dominieren im Alter)
  • niedrig maligne B-Zell-Lymphome
  • niedrig maligne T-Zell-Lymphome
  • hochmaligne NHL (dominieren in der Jugend)
  • hoch maligne B-Zell-Lymphome
  • hoch maligne T-Zell-Lymphome

Weitere Unterteilungen nach differenzierter histologischer und histochemischer Untersuchung :

Zu den niedrigmalignen NHL, die aus B-Zellen hervorgehen gehören

Zu den niedrigmalignen NHL, die aus T-Zellen hervorgehen gehören

  • die chronische lymphatische T-Zell-Leukämie (T-CLL)
  • Mukosis fungoides
  • Sézary-Syndrom
  • andere Lymphomtypen

Zu den hochmalignen NHL, die aus B-Zellen hervorgehen, gehören

  • das Burkitt-Lymphom
  • immunoblastisches NHL
  • andere Lymphomtypen

Zu den hochmalignen NHL, die aus T-Zellen hervorgehen, gehören

  • das immunoblastisches NHL
  • andere Lymphomtypen

Entstehung

Genetische Grundlagen

Die Ursache des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) ist weitgehend ungeklärt. Wie beim Morbus Hodgkin scheint eine genetische Disposition (familiäre Häufung) zu bestehen. Die verantwortlichen genetischen Annomalien sind weitgehend unbekannt.

  • Es wird vermutet, dass ein genetischer Polymorphismus des DNA-Reparaturgens XRCC1 (X-ray repair cross-complementing group 1) (Arg194Trp SNP) zu einem erhöhten NHL-Risiko beiträgt 1) Eur J Med Genet. 2016 Feb;59(2):91-103.
  • Auch ist ein Polymorphismus inflammatorischer Response-Gene (TLR9, IL4, TAP2, IL2RA, FCGR2A, TNFA, IL10RB, GALNT12, IL12A and IL1B), also von Genen, die die Entzündungsreaktionen des Körpers beeinflussen, mit dem Risiko eines NHL assoziiert 2)PLoS One. 2015 Oct 8;10(10):e0139329. doi: 10.1371/journal.pone.0139329..
  • Eine durch eine Mutation von Oberflächenrezeptoren bedingte Überfunktion eines Signalwegs von Lymphozyten führt zur Bildung eines Proteinsuperkomplexes (Superkomplex My-T-BCR aus MYD88, TLR9 und BCR) und ist mit der Entwicklung eines B-Zell-Lymphoms assoziiert. 3) 2018 Jun 20. doi: 10.1038/s41586-018-0290-0

Auslöser

Für die Auslösung eines Non-Hodgkin-Lymphoms sind möglicherweise eine Virusinfektion und zudem eine immunologische Abwehrschwäche verantwortlich. Oft bleibt der Auslöser einer Lymphomkrankheit unbekannt.

  • Das Epstein-Barr-Virus (EBV) und AIDS scheinen eine Rolle zu spielen, denn das in Afrika bekannte Burkitt-Lymphom ist EBV-assoziiert.
  • Nach der Chemotherapie eines Morbus Hodgkin kann sich ein NHL als Zweittumor entwickeln.
  • Eine Lymphomkrankheit kann sich auch im Rahmen  einer chronischen Hepatitis C entwickeln.

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Klinik

Symptome: Sie sind unspezifisch. Dazu gehören Abgeschlagenheit, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Fieber. Wenn solche Symptome vorliegen, werden sie im Zusammenhang mit dem Verdacht auf eine Tumorerkrankung als B-Symptomatik bezeichnet.

Unspezifische Bauchbeschwerden können durch paraaortale und mesenteriale Lymphome bedingt sein; eine Sonographie des Abdomens macht auf den Befund aufmerksam.

Lymphome Nierenzyste Gallenstein CT 002
Paraaortale Lymphome (gelb) als Ursache unbestimmter Bauchbeschwerden. Der Tonnenstein in der Gallenblase (türkis) und die große Nierenzyste (rot) sind Nebenbefunde. Die Histologie einer Gewebeprobe (CT-gestützt durch Punktion entnommen) ergab ein NHL.

Klinischer Untersuchungsbefund: Es finden sich Lymphknotenschwellungen (Hals, Achseln, Supraklavikulargruben, Leisten), evtl. eine Hepatomegalie und Splenomegalie (Hepatosplenomegalie). Bei Befall können die Rachenmandeln vergrößert sein. In einigen Fällen findet sich der Primärherd in intestinalem Gewebe (MALT-Lymphom, Lymphom im Mukosa-assoziierten lymphoiden Gewebe), worauf man z. B. durch unspezifische intestinale Beschwerden stößt, die zu einer Endoskopie veranlassen.

Klinische Einteilung

Die klinische Einteilung richtet sich wie die des Hodgkin-Lymphoms nach der Ann-Arbor-Klassifikation:

Stadium
I Befall nur einer Lymphknotenregion
II Mehrere Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells
III Lyphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells
IV Zusätzlicher Befall extralymphatischer Organe oder Gewebe (Leber, Knochenmark, Lungen etc)

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Diagnostik

Diagnosesicherung: Die Diagnostik verläuft im wesentlichen wie beim Morbus Hodgkin. Erster Anhalt für eine Lymphomerkrankung durch die klinische Untersuchung (Lymphknotenvergrößerungen am Hals, in den Achseln und/oder den Leisten), durch den Nachweis von Lymphknotenvergrößerungen (bis hin zu Lymphknotenpaketen) im Röntgenbild des Thorax oder im Ultraschallbild des Abdomens.

Die weitere Diagnostik beinhaltet :

  • Lymphknotenbiopsie und Histologie (ggf. auch Milzhistologie),
  • Knochenmarkbiopsie,
  • bei hochmalignen NHL sollte wegen des häufigen Befalls des Zentralnervensystems (ZNS-Befall) auch eine CT bzw. eine MRT des Gehirns und eine Liquorpunktion erfolgen.

In besonderen Fällen kann eine PET-Untersuchung weiter helfen. Beweisend ist der histologische Befund. Die Laborwerte sind nicht diagnoseweisend.

Laborbefunde

Ein Hypogammaglobulinämie (erkennbar in der Elektrophorese) kann erster Hinweis auf eine Lymphomerkrankung sein.

Die LDH ist bei jedem vermehrten Zellumsatz erhöht und kann indirekt Aufschluss über die Aktivität der Erkrankung (und damit auch über den Therapieerfolg) geben.

Lediglich bei der CLL findet man eine absolute Lymphozytose bei Leukozytenzahlen bis über 100.000/μl und Gumprechtsche Kernschatten.

Therapie

Beim niedrig malignen NHL ist ein sehr langsamer Spontanverlauf zu erwarten, so dass eine Chemotherapie oft erst bei Einsetzen einer subjektiven Symptomatik erwogen wird. 4) 2018 Apr;18(4):249-256. doi: 10.1016/j.clml.2018.02.003.

Beim hoch malignen NHL wird frühzeitig mit einer Chemotherapie begonnen. Bei zerebralem Befall, der beim hochmalignen NHL häufig vorkommt, werden Chemotherapeutika intrathekal (in das Nervenwasser) appliziert.

  • CHOP (Cyclophosphamid + Hydroxydaunomycin + Oncovin (=Vincristin) + Prednisolon) kommt für viele maligne Lymphome als Therapie-Schema in Betracht.
  • Der spezifische Anti-CD20-Antikörper Rituximab ist bei Nachweis von CD20-Oberflächenantigenen wirksam.
  • Der Makrophagen-Immun-Checkpoint-Inhibitor 5F9 wirkt mit Rituximab synergistisch in der Eliminierung von malignen B-Zellen. Es blockiert CD47 und bewirkt eine Tumorzellphagozytose. Es wirkt günstig bei aggressiven und bei indolenten Lymphomen. 5)N Engl J Med 2018; 379:1711-1721 DOI: 10.1056/NEJMoa1807315

Die Studienlage ändert sich durch Einführung neuer Biologica ständig. Die Differenzierung der abnormalen Lymphozyten über eine Genanalyse bezüglich Mutationen in TP53, IGHV, SF3B1, Deletion in Chromosom 11 kann bei der Auswahl der neuen Therapien entscheidend helfen.

Neue Entwicklungen

Biologika ermöglichen oft eine sehr zielgerichtete und hocheffektive Therapie. Zum Beispiel können Pl3K-Hemmer, wie Idelalisib, und BTK-Hemmer, wie Ibrutinib und Acalabrutinib, auch bei der Behandlung schwer therapierbarer B-Zell-Lymphome und auch noch bei einem Relaps nach Chemotherapie wirksam sein. 6) 2017 Mar 1;23(5):1149-1155. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1431. Mehr zu Biologika siehe hier.

Alemtuzumab (ein Antikörper gegen das Oberflächenantigen CD52 auf malignen und auch auf normalen Lymphozyten) wurde erfolgreich bei Patienten mit einem Relaps eingesetzt. 7) 2012 Dec;3(6):375-89. doi: 10.1177/2040620712458949.

Bendamustin, ein Chemotherapeuticum, das zu den Alkylanzien gehört, ist bei der CLL/SLL als wirksam getestet worden, vor allem in Kombination mit Rituximab. 8) 2018 Jul;103(7):1209-1217. doi: 10.3324/haematol.2018.189837 9) 2016 Apr;173(2):283-91. doi: 10.1111/bjh.13957

Venetoclax ist ein oraler Inhibitor von Bcl-2 (B-Zell-Lymphom-2), einem anti-apoptotischen Protein, das bei etwa 95% der CLL-Patienten überexprimiert ist. Es wurde bei Krankheitsprogression als wirksam getestet. 10) 2018 Apr;36(4):399-406. doi: 10.1007/s40273-017-0599-9. 11) 2017 Jun 22;129(25):3362-3370. doi: 10.1182/blood-2017-01-763003.

Gezielte Hemmung von Signalwegen: Einige Lymphome beruhen auf einem angeheizten Signalweg in Lymphozyten, der von speziellen Oberflächenrezeptoren der Zellen ausgeht. Sie sind aufgrund besonderer Mutationen dauerhaft überaktiv (gain-of-function mutations). Eine Hemmung eines in diesem Signalweg bedeutsamen Enzyms (Bruton’s Tyrosinkinase, BTK) mit Ibrutinib führt in 37% dieser Fälle zu einem Ansprechen. Die höchste Ansprechrate mit 80% fand sich bei Tumoren mit zwei Mutationen (CD79B und MYD88L265P). Bei ihnen spielt die Bildung eines Proteinsuperkomplexes, die durch den Signalweg angestoßen wird, eine zentrale Rolle. Lässt er sich nachweisen, so ist Ibrutinib als Zusatzmedikation voraussichtlich wirksam (s. o.). 12)Nature 560, pages 387–391 (2018)


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Verweise


Literatur   [ + ]

1. Eur J Med Genet. 2016 Feb;59(2):91-103
2. PLoS One. 2015 Oct 8;10(10):e0139329. doi: 10.1371/journal.pone.0139329.
3. 2018 Jun 20. doi: 10.1038/s41586-018-0290-0
4. 2018 Apr;18(4):249-256. doi: 10.1016/j.clml.2018.02.003.
5. N Engl J Med 2018; 379:1711-1721 DOI: 10.1056/NEJMoa1807315
6. 2017 Mar 1;23(5):1149-1155. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1431.
7. 2012 Dec;3(6):375-89. doi: 10.1177/2040620712458949.
8. 2018 Jul;103(7):1209-1217. doi: 10.3324/haematol.2018.189837
9. 2016 Apr;173(2):283-91. doi: 10.1111/bjh.13957
10. 2018 Apr;36(4):399-406. doi: 10.1007/s40273-017-0599-9.
11. 2017 Jun 22;129(25):3362-3370. doi: 10.1182/blood-2017-01-763003.
12. Nature 560, pages 387–391 (2018)