Morbus Fabry

Der Morbus Fabry (auch als Anderson-Fabry-Erkrankung bezeichnet) ist eine Glycosphingolipid-Speicherkrankheit mit vielfältiger und variabler Symptomatik. Die Erkrankung wurde ursprünglich 1898 von den Dermatologen Johannes Fabry und  William Anderson als Angiokeratoma corporis diffusum beschrieben. Heute weiß man, dass sie auf einem genetisch bedingten Enzymdefekt beruht.  Durch ihn kommt es vor allem an der Haut, dem Herzen, den Nieren, dem Nervensystem (mit Schmerzsymptomatik) und dem Gehirn zu Veränderungen und Funktionsstörungen. 1)Skin Therapy Lett. 2018 Mar;23(2):4-6. Inzwischen steht eine Enzymersatztherapie zur Verfügung, die sehr erfolgreich ist.

Das Wichtigste

Kurzgefasst
Der Morbus Fabry ist eine genetisch bedingte sehr seltene Speicherkrankheit, bei der sich besondere Fettstoffe (Glykosphingolipide) im Körper ansammeln.

Ursache und Entwicklung: Ursache ist ein Mangel am Enzym Alpha-Galaktosidase. Je nachdem, in welchen Organen und Zellen und in welcher Menge die Fettstoffe akkumulieren, kommen unterschiedliche Symptome zustande. Es dominieren Symptome am Herzen, der Niere, dem Auge sowie dem Gehirn und Nervensystem. Bei männlichen Betroffenen können die Beschwerden und Funktionsstörungen bereits im Kindes- und Adoleszentenalter, bei weiblichen etwa 10 Jahre später auftreten.

Hinweise auf die Erkrankung: An die Diagnose sollte gedacht werden bei

  • einer unerklärten Eiweißausscheidung über den Urin (Mikroalbuminurie, Proteinurie),
  • einem ungewöhnlichen Bau des Gesichtsschädels mit vorquellenden Augen, fliehender Stirn, buschigen Augenbrauen,
  • Trübwerden der Cornea des Auges mit Sehverschlechterung,
  • kleinen rötlichen Punkten der Haut, die als Angiokeratome diagnostiziert werden,
  • unerklärter Verdickung der Muskulatur der Herzkammern (hypertrophe Kardiomyopathie) und Herzrhythmusstörungen.

Diagnostik: Steht die Diagnose des Morbus Fabry im Raum, wird über Nachweis des Stoffwechselprodukts Globotriaosylceramide (Gb-3) die Diagnose wahrscheinlich. Bei männlichen Genträgern lässt sich die Aktivität der Alpha-Galaktosidase im Blut bestimmen; ihr Mangel unterstützt die Diagnose. Bei weiblichen Genträgern ist ein Enzymmangel im Blut nicht immer nachweisbar; hier bedarf es meist einer Genanalyse aus einer Gewebeprobe eines betroffenen Organs. Der Nachweis von Gb-3 kann auch bei einer schwer erkennbaren Spätmanifestation auf die Ursache der Organstörung, vor allem einer nicht-obstruktiven hypertrophen Herzerkrankung hinweisen.

Therapie: Die Behandlung sollte so früh wie möglich beginnen und erfolgt durch Enzymsubstitution (alle 14 Tage intravenös). Einige Symptome können sich bessern, andere bleiben oft unverändert, aber verschlechtern sich nicht weiter. Neue Therapieformen sind in Entwicklung. Eine Gentherapie zur Behandlung der hauptsächlich betroffenen Organe wird erwartet.


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Häufigkeit

Die Erkrankung ist sehr selten. Es wird eine Inzidenz zwischen 1:45000 2)Lancet 2008;372:1427–35 und 1:117000 geschätzt. 3)JAMA. 1999 Jan 20;281(3):249-54 Nimmt man einzelne Krankheiten, so ist in ihnen der Morbus Fabry deutlich häufiger vertreten: bei männlichen Dialysepatienten in 0,25-3,5%, bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie in 0,9-3,9% und bei Patienten mit ungeklärtem Schlaganfall in 3-5%. 4). 2018 Aug; 10(4): 1107–1119.  doi:  [10.1007/s12551-018-0432-5]

Genetik und Entwicklung

Der Morbus Fabry wird X-chromosomal vererbt (Genort Xq22.1) und beruht auf einer Mutation des GAL-Gens. Dies hat einen Mangel an enzymatischer Aktivität der lysosomalen Alpha-Galactosidase A (AGAL) zur Folge und führt zu Ablagerungen von Fettstoffen (Glykosphingolipiden, speziell von Globotriaosylceramid und Globotriaosylsphingosin) in Zellen von Organen und Geweben. Inzwischen sind über 300 Mutationen des Gens bekannt, die die Erkrankung hervorrufen können. 5)J Gen Fam Med. 2017;18:225–229. DOI: 10.1002/jgf2.76

Fälle mit vollständigem Enzymmangel und solche mit einer Restaktivität des Enzyms unterscheiden sich durch unterschiedliche Ausprägung der Symptome und durch die Zeit bis zu ihrer Manifestation. Bei Männern ist die Symptomatik meist stärker ausgeprägt und erscheint um etwa 10 Jahre früher als bei Frauen. Aber auch bei Frauen kann eine volle Ausprägung vorkommen. 6). 2018 Aug; 10(4): 1107–1119.  doi:  [10.1007/s12551-018-0432-5]

Je nach betroffenem Zelltyp führen die Ablagerungen von Glykosphingilipiden zu unterschiedlichen Symptomen.  7)Curr Gene Ther. 2018;18(2):96-106. doi: 10.2174/1566523218666180404161315.

Wegen der unterschiedlichen Genaktivitäten werden verschiedene Erscheinungs- und Verlaufsformen unterschieden:

  • die klassische Ausprägung bei männlichen Genträgern,
  • die spätsymptomatische Form bei männlichen Genträgern und
  • die heterozygote Form bei weiblichen Genträgern. 8)J Gen Fam Med. 2017;18:225–229 DOI: 10.1002/jgf2.76

Eine N215S-Mutation wurde als Ursache für einen “Late-Onset-Fabry” mit einer sich erst später im Leben entwickelnden Fabry-Symptomatik ausgemacht, der insbesondere das Herz, aber auch andere Organe betrifft. 9) 2018 Apr 5;13(4):e0193550. doi: 10.1371/journal.pone.0193550.

Geschlechtsunterschiede

Organbefall und Symptomatik sind bei männlichen Betroffenen i.d.R. deutlich ausgeprägter und treten früher im Leben auf, etwa schon in oder vor der Pubertät. Weibliche Genträger werden milder und erst später, etwa erst ab 20 Jahren, symptomatisch. Dies ist darauf zurückzuführen, dass das betroffene X-Chromosom bei Frauen durch ein zweites, nicht verändertes ein Gegengewicht erhält; Frauen sind heterozygot. Das betroffene und das zweite, normale X-Chromosom werden zudem in einer Zelle nur wechselseitig und nicht zugleich aktiv; das jeweils andere wird unterdrückt („Lyonisation“). Die Unterdrückung kann das normale, aber auch das veränderte Gen betreffen. Je nachdem, welches der beiden X-Chromosomen gerade aktiv ist, hat dies unterschiedliche Ausprägungen in den verschiedenen Organen und Geweben zur Folge. Dieses Phänomen ist bei männlichen Genträgern, die nur ein X-Chromosom besitzen, nicht möglich. Das vorhandene mutierte Gen ist immer aktiv.

Manifestationen und Symptome

Erscheinungsbild

Männliche Betroffene entwickeln meist das Vollbild des Morbus Fabry, weibliche Betroffene meist nur ein Partialbild, leiden aber meist an neurologischen und kardialen Symptomen. 10)J Med Genet 2006;43:347–52

Das typische Erscheinungsbild des voll ausgeprägten Morbus Fabry umfasst

  • Gesichtsveränderungen: eine volle Augenpartie mit buschigen Augenbrauen und fliehender Stirn, volle Lippen, nach hinten rotierte Ohren, Überbiss (Prognathie),
  • kurze Finger mit breiten Fingerspitzen,
  • flache Brust.

Die Veränderungen des Erscheinungsbildes können – speziell bei Frauen – gering und unvollständig ausgeprägt sein.

Symptomatik

Die Symptomatik des klassischen Morbus Fabry betrifft männliche Genträger. Sie beginnt bereits in der Kindheit und Adoleszenz mit Schmerzen an Händen und Füßen (Akroparästhesie), vermehrter Schweißneigung und einer Eiweißausscheidung über die Nieren (Proteinurie). Es folgen kardiale Symptome und eine Visusverschlechterung.

Der „Late-onset-Fabry“ der männlichen Genträger, die noch eine Restaktivität der Alpha-Galaktosidase besitzen entwickeln erst relativ spät eine fortschreitende Symptomatik, meist erst im 4. Bis 7 Lebensjahrzehnt. 11)Trends Cardiovasc Med. 2018 May;28(4):274-281. doi: 10.1016/j.tcm.2017.10.001

Die Symptomatik der nicht klassischen Formen ist bunt; es können milde, aber auch schwere Verläufe mit Befall nur einzelner Organe vorkommen. Solche Verläufe werden mehrheitlich bei weiblichen Genträgern beobachtet. Zu den Symptomen, die auftreten können, gehören Bauchschmerzen, Diarrhö,  Ohrgeräusche (Tinnitus), Schwerhörigkeit, Schlaganfälle und TIAs, Sehbeeinträchtigungen (Visusverschlechterung) durch Trübung der Cornea des Auges und Linsentrübung (Katarakt). Es gibt monosymptomatisch Verläufe, z. B. eine kardiale Variante des Verlaufs mit Herzinsuffizienz und Rhythmusstörungen (s.u.) 12)J Gen Fam Med. 2017;18:225–229 DOI: 10.1002/jgf2.76

Haut

An der Haut finden sich typischerweise Angiokeratome und Teleangiektasien, beides Anomalien mit besonderer Wucherung kleinster Blutgefäße. Die Hautveränderungen treten bereits im Kindesalter auf und sind häufig am unteren Rücken, Gesäß, Hüften, bei Männern auch an Skrotum und Penis lokalisiert.

Ein in bis zu einem Viertel der Fälle anzutreffender Befund betrifft Anomalien der Schweißdrüsen mit Hyperrhidosis  (Schweißneigung) oder Anhydrosis, (Unfähigkeit, Schweiß zu erzeugen).

Herz

Eine Herzbeteiligung erleiden die meisten Betroffenen, Frauen etwa 10 Jahre später als Männer. Am häufigsten findet sich eine Verdickung (Hypertrophie) des Herzmuskels mit einem hohen Kammerkomplex im EKG. Auch dominieren Herzrhythmusstörungen. Oft finden sich eine kurze PQ-Zeit 13)Europace. 2006 Dec;8(12):1045-7. und ein hoher Ersatzrhythmus, ein Sick-Sinus-Syndrom oder ein av-Block (mit Schrittmacherpflichtigkeit). Ursache sind Lipidablagerungen im Reizleitungssystem. 14)Am Heart J 1997;93:699–705. 15)J Gen Fam Med. 2017 May 8;18(5):225-229. doi: 10.1002/jgf2.76. eCollection 2017 Oct. Eine kardiale Beteiligung beim Morbus Fabry ähnelt oft einer nicht-obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie. Sie wird daher nicht richtig zugeordnet, was die Einleitung einer adäquaten Therapie meist stark verzögert. 16)PLoS One. 2018; 13(4):e0193550.

Nieren

Proteinurie und Niereninsuffizienz: Es kommt schon früh zu einer Eiweißausscheidung (Proteinurie), die jedoch oft übersehen wird. Ursache ist eine Ablagerung von GL3 in den kapillären Endothelien. Durch Progredienz der Ablagerungen, die auch andere Zelltypen der Niere betreffen, kommt es meist schon in der dritten Lebensdekade zu einer Niereninsuffizienz im Endstadium. Wird die Mikroalbuminurie nicht entdeckt, kann bei einer verzögert einsetzenden Enzymersatztherapie bereits eine Niereninsuffizienz bestehen und nicht mehr reversibel sein. 17)Curr Pharm Des. 2013;19(33):5974-96. 18)Kidney Blood Press Res. 2018;43(2):406-421. doi: 10.1159/000488121.

Nervensystem und Gehirn

Lipideinlagerungen finden sich in Schwann‘schen Zellen, Nervenzellen und Endothelzellen der kleinen Hirngefäße. Je nach Auprägung und Hauptlikalisationen sind die Symptome sehr unterschiedlich.

Schmerzen: Typisch für den Morbus Fabry sind neuropathische Schmerzen, die durch eine Einlagerung von Glykosphingolipiden in Hinterhornzellen des Rückenmarks zustande kommen sollen. 19)Front Mol Neurosci. 2018 Jan 25;10:449. doi: 10.3389/fnmol.2017.00449. Assoziiert ist ein Mangel im Temperaturempfinden. Die Schmerzen entstehen meist erst in der Adoleszenz und können dauerhaft oder episodisch verlaufen. 20)Acta Paediatr Suppl. 2002 91(439):48-52

Hirninfarkte: Kleine Infarktareale im Gehirn entstehen durch Verengung der kleinsten Blutgefäße durch Lipideinlagerungen; es entstehen Läsionen der weißen Substanz, transitorisch ischämische Attacken (TIA) und ein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall. 21)Mol Genet Metab. 2018 Sep 5. pii: S1096-7192(18)30473-6. doi: 10.1016/j.ymgme.2018.08.014.

Demenz und kognitive Abnahme: Je nach Lokalisation und Menge der Ablagerungen können sich funktionelle und psychischen Veränderungen verschiedenster Art ergeben. 22)Neurology. 2018 Oct 9;91(15):e1413-e1422. doi: 10.1212/WNL.0000000000006316.

Augen

Am Auge kommt es beim Morbus Fabry zu einer Sehtrübung durch Lipid-Einlagerungen unter die Epithelschicht der Kornea (Cornea verticillata), seltener auch in die Linsen (Fabry-Katarakt). Eine Cornea verticillata gilt als stark hinweisend auf einen Morbus Fabry. 23)Skin Therapy Lett. 2018 Mar;23(2):4-6.

Diagnostik

Die Erkennung eines Morbus Fabry ist schwierig, da die Symptomatik stark variiert und wegen der Seltenheit der Genanomalie. Unerklärte Symptome, wie eine Herzmuskelverdickung oder Mikroalbuminurie, können durch eine Gewebeprobe (Herzmuskelbiopsie, Nierenbiopsie) jedoch geklärt werden. Auch können Angiokeratome, eine klassische Ausprägung von Gesichtsveränderungen (s.o.) oder eine Trübung der Cornea der Augen (Cornea verticillata) bereits auf die Diagnose hinweisen. Ein genetische Analyse sowie der Nachweis eines Mangels an enzymatischer Aktivität der Alpha-Galactosidase A im Blut und in betroffenen Organen beweisen die Erkrankung. Ein normaler Wert im Blut bei Frauen schließt die Erkrankung nicht aus (wegen der Möglichkeit einer „Lyonisation“ (s.o.) ). 24)J Gen Fam Med. 2017;18:225–229 DOI: 10.1002/jgf2.76 25)Curr Pharm Des. 2013;19(33):5974-96.

Ein relativ einfacher Test ist der Nachweis von Globotriaosylceramide (Gb-3) in Plasma und Urin. 26)JIMD Rep. 2018 Aug 17. doi: 10.1007/8904_2018_129. Der Nachweis von Globotriaosylsphingosin (Lyso-Gb3 höher als 2,7 nM) kann als Biomarker für eine N215S-Mutation dienen, die häufig als Ursache des klassischen Morbus Fabry sowie auch einer sich spät manifestierenden Form der Fabry-Herzerkrankung gefunden wird 27) 2018 Apr 12. doi: 10.1002/mgg3.389. 28) 2018 Mar;41(2):239-247. doi: 10.1007/s10545-017-0127-2.

Therapie

Die Enzymersatzbehandlung (ERT) ist heute zum Standard geworden. Eine regelmäßige Zufuhr des mangelnden Enzyms Alpha-Galaktosidase führt zur Besserung einiger Symptome und vermag, ein Fortschreiten in den meisten Organen und Geweben zu verhindern; Ausnahme ist das Gehirn. 29)N Engl J Med. 2001 Jul 5;345(1):9-16

Es gibt zwei Formen des gentechnisch hergestellten rekombinanten Enzyms: die Agalsidase alpha und die Agalsidase beta. Beide Enzymformen führen (durch intravenöse Verabreichung alle 2 Wochen) zu einer etwa gleichen deutlichen Verbesserung der Symptomatik an Herz (betr. Rhythmusstörungen), Nieren (betr. Proteinurie) und Nervensystem (betr. Schmerz). 30)Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jul 25;7:CD006663

Die Enzymersatztherapie führt speziell bei vaskulären Prozessen und in den Anfangsstadien von Funktionsstörungen durch Rückgang der Lipideinlagerungen zur einer Besserung bis Normalisierung. Später jedoch können bleibende Organveränderungen nicht rückgängig gemacht werden. Insbesondere wenn Vernarbungen (Fibrosierungen) eingetreten sind, können Organgschäden, z. B. eine Herzinsuffizienz, bestehen bleiben. 31)J Gen Fam Med. 2017;18:225–229 DOI: 10.1002/jgf2.76 Auch Rhythmusstörungen sind offenbar weitgehend therapierefraktär. 32)J Cardiol Cases. 2018 Feb 9;17(5):178-181. doi: 10.1016/j.jccase.2018.01.004. Die Behandlung sollte daher so früh wie möglich beginnen. Entsprechend wichtig ist eine rechtzeitige Diagnose.

In bioptischen Kontrollen der Haut und der Nieren hat eine Studie nach 24 Wochen Therapie in 95% keine Ablagerungen mehr gefunden. 33)Genet Med. 2009 Apr;11(4):256-64

Eine Beeinflussung von Veränderungen durch Lipidablagerungen im Gehirn durch die Enzymersatztherapie ist – wegen der Bluthirnschranke – nicht wahrscheinlich und nicht nachgewiesen. 34)Neurology. 2018 Oct 9;91(15):e1413-e1422. doi: 10.1212/WNL.0000000000006316.

Ob die Alpha- oder Beta-Form des Enzyms einen besseren Effekt bewirkt, ist ungeklärt; beide Formen sind in etwa gleich wirksam. 35)Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jul 25;7:CD006663. doi: 10.1002/14651858.CD006663.pub4.

Während einer Schwangerschaft kann die Enzymersatztherapie laut einigen Publikationen meist erfolgreich fortgesetzt werden. 36)JIMD Rep. 2018 Aug 17. doi: 10.1007/8904_2018_129.

In Entwicklung sind neue Therapieformen, wie eine Stammzelltherapie, pharmakologische Chaperone (wie Migalastat) und vor allem eine virale Gentherapie. Speziell die virale Gentherapie verspricht nach Tierversuchen eine deutliche Besserung der Symptome, die von hauptsächlich betroffenen Organen ausgehen. 37) Curr Gene Ther. 2018;18(2):96-106. doi: 10.2174/1566523218666180404161315.

Der Nachweis von Globotriaosylceramide (Gb-3) in Plasma und Urin kann zur Therapiekontrolle dienen. 38)Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Sep 7;12(9):1470-1479. doi: 10.2215/CJN.01820217.


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Verweise


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