Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NPC) ist eine seltene genetisch fixierte Krankheit, bei der sich Cholesterin in Lysosomen von Körperzellen ansammelt. Folgen sind Organvergrößerungen und Funktionsstörungen, insbesondere neurologische und psychiatrische Störungen und Ausfälle, die schließlich das Leben begrenzen. Sie gehört zu den neurodegenerativen Krankheiten.


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Entstehung


Unverestertes (nicht wasserlösliches) Cholesterin, das aus LDL (low-density lipoprotein) stammt, wird in den Zellen normalerweise durch zwei miteinander kooperierende Proteine (NPC1 und NPC2) aus den Lysosomen in innere Membranen transferiert, wo es für die Membrandynamik und die Steroidproduktion verwendet wird.

Bei der Niemann-Pick-Krankheit führt ein Funktionsverlust von einem der beiden Proteine zu einer Cholesterinansammlung in Lysosomen (intrazelluläre bläschenartige Organelle zur Entsorgung von Abfallprodukten): der Defekt von NPC1 zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 (NPC1; 5%) und der von NPC2 zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C2 (95%). Die Typen A und B mit ähnlichem klinischem Bild entstehen durch Funktionsverlust des lysosomalen Enzyms saure Sphingomyelinase mit der Folge eine Speicherung von Sphingolipiden und Cholesterin.

Das in peripheren Zellen nicht verwendete überschüssige Cholesterin wird von HDL (high-density lipoprotein) aufgenommen und im Blutplasma verestert und damit wasserlöslich gemacht. Es gelangt in die Leber und wird dort mit der Galle ausgeschieden. (1)BMC Med 17, 200 (2019) doi:10.1186/s12916-019-1423-5

Die auffälligste Folge betrifft eine Neurodegeneration (Abbau von Nervenzellen) im Gehirn mit Verlust von Punkinje-Fasern, vor allem im Kleinhirn, mit der Folge einer Reihe von neurologischen und psychiatrischen Komplikationen und Erkrankungen. (2)Hum Mol Genet. 2018 Sep 1;27(17):3079-3098. doi: 10.1093/hmg/ddy212. PMID: 29878115; PMCID: … Continue reading

Symptome und Befunde

Durch die Cholesterineinlagerung kommt es in unterschiedlichem Ausmaß zu folgenden Symptomen und Befunden:

Leber- und Milzvergrößerung (Hepatosplenomegalie) sowie zu einer

Erhöhung von Serum-Bilirubin bis hin zu einer Gelbsucht (Ikterus).

Die wesentlichsten Symptome betreffen Gehirn und Nervensystem. Es kommt in variablem Ausmaß zu ganz unterschiedlichen Symptomen wie

  • Ataxie, Tremor, Muskelschwäche, Augenbewegungsstörungen, Lidheberschwäche (Ptosis) , Epilepsie, Halluzinationen, Parkinson, Psychosen verschiedener Art und zunehmende Demenz.

Kein Symptom ist direkt diagnoseweisend.

Prognose

Je früher im Leben die Symptomatik der Niemann-Pick-Krankheit offenbar wird, desto schlechter ist die Prognose quo ad vitam. Meist wurde bisher die Erkrankung im Kindesalter entdeckt. Aber es gibt auch Fälle, bei denen die Diagnose erst im Erwachsenenalter gestellt wird. Das erreichte mittlere Überleben lag bei 13 Jahren (0,1 – 69 Jahre). (3)Mol Genet Metab. 2019 Apr;126(4):466-469. doi: 10.1016/j.ymgme.2019.02.004.

Diagnostik

Die Diagnostik umfasst den direkten Nachweis von gespeichertem unverestertem Cholesterin in Gewebeproben auffälliger Organe (Nachweis von Schaumzellen). Eine Bestätigung erfolgt durch Nachweis einer Mutation im NPC1- oder NPC2-Gen. Differenzialdiagnostisch sind bei sehr jungen Kindern und Säuglingen die Typen A und B auszuschließen, die über eine Mutation des SMPD1-Gens erkannt werden können. (4)Mol Genet Metab. 2017 Jan – Feb;120(1-2):27-33. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.12.008. Der Typ A ist der häufigere von beiden und führt meist schon innerhalb der ersten 2-3 Jahre zum Tod. Der Typ B kann das Erwachsenenalter erreichen.

Therapie

Hydroxypropyl-beta Cyclodextrin (HPβPD) vermag das in den Zellen gespeicherte Cholesterin aus den Lysosomen zu mobilisieren und den Cholesteringehalt der Leber zu normalisieren. In einer Langzeitstudie wurde gezeigt, dass unter intravenöser Anwendung und nach intrathekaler Injektion (Injektion in den Liquorraum von Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit) eine Stabilisierung der Symptomatik eintrat, die je nach Ausprägung der Symptomatik mehr oder weniger ausgeprägt war. Die meisten Patienten zeigten eine neurologische Verbesserung alleine auf die intravenöse Applikation. Das Medikament hat keine ernsthaften Nebenwirkungen hervorgebracht. (5)Orphanet J Rare Dis. 2019 Oct 21;14(1):228. doi: 10.1186/s13023-019-1207-1. Eine intrathekale Verabreichung (in den Liquorraum des Gehirns) führte bei einer kleinen Beobachtungsgruppe zu stabilem Verlauf bis zu geringer Symptomverbesserung. (6)Pediatr Neurol. 2018 Mar;80:24-34. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.12.014.

HDL-Nanopartikel: Ein neuer Therapieansatz der Niemann-Pick-Krankheit nutzt die Funktion des HDL (high-density Lipoprotein) aus, unverestertes Cholesterin aus den peripheren Körperzellen aufzunehmen und in die Leber zu transportieren, die es dann in die Galle ausscheidet. Dazu wurden künstliche Nanopartikel hergestellt, die HDL-ähnlich sind und aus Apolipoprotein A1 (ApoA1) oder analogen Proteinen und eine umhüllende Lipiddoppelschicht bestehen. Diese synthetischen sHDL-Nanopartikel bzw. rekonstituierten HDL (rHDL) vermögen wie natürliches HDL unverestertes Cholesterin aufzunehmen. Ihre Funktion wurde an Patienten mit Arteriosklerose getestet, wo sie Cholesterin mobilisieren konnten und gut vertragen wurden. Allerdings hatten sie keinen eindeutigen Effekt bezüglich einer Verkleinerung der Plaques. (7)Am Heart J. 2019 Feb;208:81-90. doi: 10.1016/j.ahj.2018.11.008. (8)J Am Heart Assoc. 2015 Aug 25;4(8):e002171. doi: 10.1161/JAHA.115.002171. Bei Tiermodellen der Niemann-Pick-Krankheit konnte ebenfalls eine Cholesterin-Mobilisierung nachgewiesen werden. Zusätzlich kam es bei ihnen auch zu einer messbaren Reduzierung des Bilirubinspiegels im Blut, der Makrophagengröße in der Leber und einer Verringerung des Gewichtsdefizits. Zudem wurde auch beim Typ A der Niemann-Pick-Krankheit eine Verbesserung erzielt, da HDL auch Sphingomyeline transportiert. Die Behandlung der NP-Erkrankung vom Typ C wie vom Typ A wird damit auch beim Menschen als Erfolg versprechend angesehen. (9)BMC Med 17, 200 (2019) DOI: 10.1186/s12916-019-1423-5

Gen-Therapie: Eine Gen-Therapie (mit AAV9-EF1a-NPC1) führte bei Mäusen mit NPC1-Defekt zu signifikant erhöhten Überlebensraten (von wenigen Tagen auf bis zu 166 Tage) und einer verringerten Akkumulation von Cholesterin in der Leber. Daher wird die Gentherapie als eine mögliche therapeutische Option für NPC1-Patienten angesehen. (10)Hum Mol Genet. 2018 Sep 1;27(17):3079-3098. doi: 10.1093/hmg/ddy212. (11)Hum Mol Genet. 2018 Sep 1;27(17):3079-3098. DOI: 10.1093/hmg/ddy212 . (12)Sci Rep. 2020 Aug 7;10(1):13334. doi: 10.1038/s41598-020-70290-w. PMID: 32770132; PMCID: PMC7414904.

Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


Literatur[+]