Niemann-Pick-Krankheit

Die Niemann-Pick-Krankheit ist eine seltene genetisch fixierte Krankheit, bei der sich Cholesterin und/oder Sphingomyelin in Lysosomen von Körperzellen, so auch von Gehirnzellen, ansammelt. Folgen sind Organvergrößerungen und Funktionsstörungen, insbesondere neurologische und psychiatrische Störungen und Ausfälle, die schließlich das Leben begrenzen. Sie gehört zu den neurodegenerativen Krankheiten. Am häufigsten kommt der Typ C vor (NPC), bei dem Cholesterin gespeichert wird.


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Entstehung

Das in peripheren Zellen nicht verwendete überschüssige Cholesterin wird unter normalen Bedingungen von HDL (high-density lipoprotein) aufgenommen und im Plasma verestert und damit wasserlöslich gemacht. Es gelangt in die Leber und wird dort mit der Galle ausgeschieden. 1)BMC Med 17, 200 (2019) doi:10.1186/s12916-019-1423-5 Dieser Abtransport ist bei der Niemann-Pick-Krankheit gestört. Dabei sind verschiedene Schritte kritisch, deren jeweilige Störung zu klinisch ähnlichen Bildern führen:

Unverestertes (nicht wasserlösliches) Cholesterin, das letztlich aus LDL (low-density lipoprotein) stammt, wird in den Zellen normalerweise durch zwei miteinander kooperierende Proteine (NPC1 und NPC2) aus den Lysosomen in innere Membranen transferiert, wo es für die Membrandynamik und die Steroidproduktion verwendet wird. Bei der Niemann-Pick-Krankheit führt ein Funktionsverlust von einem der beiden Proteine zu einer Ansammlung von Cholesterin bzw. Sphingomyelin in Lysosomen: der Defekt von NPC1 zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 (NPC1; 5%) und der von NPC2 zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C2 (95%). Die Typen A und B mit ähnlichem klinischem Bild entstehen durch Funktionsverlust des lysosomalen Enzyms saure Sphingomyelinase mit der Folge eine Speicherung von Sphingolipiden und Cholesterin.

Symptomatik und Befunde

Durch die Cholesterineinlagerung kommt es in unterschiedlichem Ausmaß zu einer Leber- und Milzvergrößerung (Hepatosplenomegalie) sowie zu einer Erhöhung von Serum-Bilirubin bis hin zu einer Gelbsucht (Ikterus). Die wesentlichsten Symptome betreffen Gehirn und Nervensystem. Es kommt in variablem Ausmaß zu ganz unterschiedlichen Symptomen wie Bewegungsstörungen (Ataxie, Tremor, Augenbewegungsstörungen), Muskelschwäche (auch Lidheberschwäche (Ptosis) ), Epilepsie, Halluzinationen, Morbus Parkinson, Psychosen verschiedener Art und zunehmende Demenz. Kein Symptom ist direkt diagnoseweisend.

Prognose

Je früher im Leben die Symptomatik zutage tritt, desto schlechter ist die Prognose quo ad vitam. Meist wurde bisher die Erkrankung im Kindesalter entdeckt. Aber es gibt auch Fälle, bei denen die Diagnose erst im Erwachsenenalter gestellt wird. Das erreichte mittlere Sterbealter lag bei 13 Jahren (0,1 – 69 Jahre).  2)Mol Genet Metab. 2019 Apr;126(4):466-469. doi: 10.1016/j.ymgme.2019.02.004.

Diagnostik

Die Diagnostik umfasst den direkten Nachweis von gespeichertem unverestertem Cholesterin in Gewebeproben auffälliger Organe (Nachweis von Schaumzellen). Eine Bestätigung erfolgt durch Nachweis einer Mutation im NPC1- oder NPC2-Gen. Differenzialdiagnostisch sind bei sehr jungen Kindern und Säuglingen die Typen A und B auszuschließen, die über eine Mutation des SMPD1-Gens erkannt werden können. 3)Mol Genet Metab. 2017 Jan – Feb;120(1-2):27-33. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.12.008. Der Typ A ist der häufigere von beiden und führt meist schon innerhalb der ersten 2-3 Jahre zum Tod. Der Typ B kann das Erwachsenenalter erreichen.

Therapie

Hydroxypropyl-beta Cyclodextrin (HPβPD)

Diese Substanz vermag das in den Zellen gespeicherte Cholesterin aus den Lysosomen zu mobilisieren und den Cholesteringehalt der Leber zu normalisieren. In einer Langzeitstudie wurde gezeigt, dass unter intravenöser Anwendung und nach intrathekaler Injektion eine Stabilisierung der Symptomatik eintrat, die je nach Ausprägung der Symptomatik mehr oder weniger ausgeprägt war. Die meisten Patienten zeigten eine neurologische Verbesserung alleine auf die intravenöse Applikation. Das Medikament hat keine ernstaften Nebenwirkungen hervorgbracht. 4)Orphanet J Rare Dis. 2019 Oct 21;14(1):228. doi: 10.1186/s13023-019-1207-1. Eine intrathekale Verabreichung (in den Liquorraum des Gehirns) führte bei einer kleinen Beobachtungsgruppe zu stabilem Verlauf bis zu geringer Symptomverbesserung. 5)Pediatr Neurol. 2018 Mar;80:24-34. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.12.014.

HDL-Nanopartikel

Ein neuer Therapieansatz nutzt die Funktion des HDL (high-density Lipoprotein) aus, unverestertes Cholesterin aus den peripheren Körperzellen aufzunehmen und in die Leber zu transportieren, die es dann in die Galle ausscheidet. Dazu wurden künstliche Nanopartikel hergestellt, die HDL-ähnlich sind und aus Apolipoprotein A1 (ApoA1) oder analogen Proteinen und eine umhüllende Lipiddoppelschicht bestehen. Diese synthetischen sHDL-Nanopartikel bzw. rekonstituierten HDL (rHDL) vermögen wie natürliches HDL unverestertes Cholesterin aufzunehmen.

Ihre Funktion wurde an Patienten mit Arteriosklerose getestet, wo sie Cholesterin mobilisieren konnten und gut vertragen wurden. Allerdings hatten sie keinen eindeutigen Effekt bezüglich einer Verkleinerung der arteriosklerotischen Plaques in den Gefäßwänden. 6)Am Heart J. 2019 Feb;208:81-90. doi: 10.1016/j.ahj.2018.11.008. 7)J Am Heart Assoc. 2015 Aug 25;4(8):e002171. doi: 10.1161/JAHA.115.002171.

Bei Tiermodellen der Niemann-Pick-Krankheit konnte ebenfalls eine Cholesterin-Mobilisierung nachgewiesen werden. Zusätzlich kam es bei ihnen auch zu einer messbaren Reduzierung des Bilirubinspiegels im Blut, der Makrophagengröße in der Leber und einer Verringerung des Gewichtsdefizits. Zudem wurde nicht nur beim Typ C sondern auch beim Typ A der Tiermodelle der Niemann-Pick-Krankheit eine Verbesserung erzielt, da HDL nicht nur Cholesterin sondern auch Sphingomyeline transportiert. Die Behandlung der NP-Erkrankung vom Typ C wie vom Typ A mit künstlichen HDL-Nanopartikeln wird damit auch beim Menschen als Erfolg versprechend angesehen. 8)BMC Med 17, 200 (2019) doi:10.1186/s12916-019-1423-5

Gen-Therapie

Eine Gen-Therapie (mit AAV9-EF1a-NPC1) führte bei Mäusen mit NPC1-Defekt zu signifikant erhöhten Überlebensraten (von wenigen Tagen auf bis zu 166 Tage) und einer verringerten Akkumulation von Cholesterin in der Leber. Daher wird eine Gentherapie als eine mögliche therapeutische Option für NPC1-Patienten angesehen. 9)Hum Mol Genet. 2018 Sep 1;27(17):3079-3098. doi: 10.1093/hmg/ddy212. 10)Hum Mol Genet. 2018 Sep 1;27(17):3079-3098. doi: 10.1093/hmg/ddy212.

Verweise


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


Literatur   [ + ]

1, 8. BMC Med 17, 200 (2019) doi:10.1186/s12916-019-1423-5
2. Mol Genet Metab. 2019 Apr;126(4):466-469. doi: 10.1016/j.ymgme.2019.02.004.
3. Mol Genet Metab. 2017 Jan – Feb;120(1-2):27-33. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.12.008.
4. Orphanet J Rare Dis. 2019 Oct 21;14(1):228. doi: 10.1186/s13023-019-1207-1.
5. Pediatr Neurol. 2018 Mar;80:24-34. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.12.014.
6. Am Heart J. 2019 Feb;208:81-90. doi: 10.1016/j.ahj.2018.11.008.
7. J Am Heart Assoc. 2015 Aug 25;4(8):e002171. doi: 10.1161/JAHA.115.002171.
9, 10. Hum Mol Genet. 2018 Sep 1;27(17):3079-3098. doi: 10.1093/hmg/ddy212.