Medikamenteninduzierte Hepatopathie

Ein Medikamentenschaden der Leber (medikamenteninduzierte Hepatopathie; engl.: idiosyncratic drug-induced liver injury, DILI) ist eine verhältnismäßig häufige Nebenwirkung, die bei neu verordneten Medikamenten im Auge behalten werden muss. (1)Clin Med (Lond). 2016 Dec;16(Suppl 6):s104-s109. DOI: 10.7861/clinmedicine.16-6-s104 (2)Liver Int. 2019 Jan;39(1):31-41. doi: 10.1111/liv.13931

→ Medikamente und Leberkrankheiten

Das Wichtigste verständlich

→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues und Interessantes.
→ Verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der Labor-App Blutwerte PRO – mit Lexikonfunktion.

Allgemeines

Ein Medikamentenschaden der Leber führt zu einer Erhöhung der Leberwerte und kann einen Umbau mit Vernarbung des Lebergewebes bewirken. Meistens bleiben toxische Leberschäden lange Zeit unentdeckt. Sie machen sich lediglich durch eine Erhöhung der Leberwerte bemerkbar, wobei die Gamma-GT und die Transaminasen relativ sensibel reagieren.

Bei einer schwereren akuten Schädigung kann es in seltenen Fällen zu einer Gelbsucht und zu einem Leberversagen kommen. Bei einer chronischen Schädigung können narbige Veränderungen im Sinne einer Leberfibrose und eine Leberzirrhose entstehen. Ein chronischer Verlauf kann eine Autoimmunerkrankung der Leber imitieren und Ähnlichkeit mit einer „Venoocclusive disease“ aufweisen.  (3)Clin Liver Dis. 2000 Feb;4(1):73-96, vi. DOI: 10.1016/s1089-3261(05)70097-0. PMID: 11232192

Praktisch jedes Medikament kann eine Leberschädigung hervorrufen. Es empfiehlt sich in vielen Fällen, nach Ansetzen einer neuen Medikation die Leberwerte zu kontrollieren. Die Behandlung besteht im Wesentlichen im Absetzen bzw. Umsetzen des verantwortlichen Medikaments.

→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues und Interessantes!
→ Verstehen und verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der Labor-App Blutwerte PRO!

Ursachen und Entwicklung

Medikamente können prinzipiell auf mehreren Wegen die Leber schädigen: toxisch und über eine allergisch-hypererge Reaktion (idiosynkratisch); seltener findet sich eine Schädigung durch Stoffwechselprozesse. Eine schützende Rolle spielt die Autophagie, indem sie in Hepatozyten geschädigte Mitochondrien (Mitophagie) und andere störende Zellbestandteile und krankhafte veränderte Zellorganellen entfernt. (4)Food Chem Toxicol. 2020 Feb;136:111075. DOI: 10.1016/j.fct.2019.111075.

Einer häufige Leberschädigung durch Medikamente tritt beispielhaft bei der Behandlung der Tuberkulose auf, bei der es in 2% – 28% der Fälle zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt. Risikofaktoren sind Langsamacetylierer und eine vorbestehende Leberkrankheit. Toxische Metaboliten werden für die Entstehung verantwortlich gemacht. (5)J Gastroenterol Hepatol. 2008 Feb;23(2):192-202. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2007.05207.x

Auch pflanzliche Medikamente können hepatotoxisch sein und müssen bei einer neu aufgetretenen laborchemischen Leberschädigung als Ursache in Betracht gezogen werden. (6)Curr Drug Metab. 2019;20(4):275-282. DOI: 10.2174/1389200220666190325141422.

Toxisch (am häufigsten)

Die schädigende Wirkung auf die Leber ist vorhersagbar und ist dosisabhängig; sie tritt sofort ein. Es kommt zu einer direkten Schädigung der Hepatozyten (Nekrose oder Steatose, auch Cholestase) oder der duktalen Zellen der Gallenwege (Cholestase). Histologisch sind die Nekrosen meist zonenbetont.

Beispiele: viele Medikamente, ähnliches Bild bei Vergiftung mit Phosphor, Pilzgiften, Vinylchlorid

Idiosynkratisch (seltener)

In diesem Fall handelt es sich nicht um einen direkt schädigenden Einfluss eines Medikaments auf die Leber sondern um eine indirekte Schädigung. Die schädigende Wirkung auf die Leber ist nicht vorhersagbar, nicht dosisabhängig, jedoch abhängig von der Reaktion des Körpers. Der Mechanismus ist

• immunologisch (Hypersensitivität, Beginn nach 1-5 Wochen); histologisch meist diffuse oder multifokale Nekrosen, oft Hepatitis-ähnlich, Infiltrationen mit mononukleären Zellen, manchmal ausgeprägte Gewebseosinophilie (eosinophile Hepatitis, Beispiele: manche Medikamente, so z. B. Ajmalin)
• metabolisch (Beginn meist nach mehreren Tagen; Beispiel: bei lang anhaltendem Hunger wie beim Kwashiorkor).

Histologie

Bei akuter Schädigung finden sich histologisch folgende Veränderungen :

• azidophile Degeneration der Hepatozyten bei vielen Substanzen,

• zonale Nekrosen: periportal (Trinitrotoluol, einige Medikamente), mittzonal (Furosemid, sehr selten), perivenös (Tetrachlorkohlenstoff, Halotan, Paracetamol),

• Steatose (Leberverfettung) bei Phosphor, Alkohol, Methotrexat, Tetrazyklin (meist mikrovesikuläre Verfettung), Valproat,

• Cholestase bei Chlorpromazin, Kontrazeptiva, C17-alkylierte Anabolika,

• Gewebseosinophilie (Infiltrationen der Portalfelder mit eosinophilen Granulozyten), Beispiel: Ajmalin,

• Peliosis hepatis, thrombotische Zentralvenenverschlüsse (venoocclusive disease) und hepatische Venenthrombose bei Zytostatika, Kontrazeptiva bei chronischer Schädigung,

• chronische Hepatitis bei Oxyphenisatin, Methyldopa, Nitrofurantoin, Sulfonamide, Propylthiouracil,

• Fettleber durch Alkohol, Methotrexat, Glukokortikoide, Zytostatika,

• chronische intrahepatische Cholestase bei Ajmalin, Amitryptilin, Carbamacepin, Barbiturate, Chlorpromazin, Cimetidin, Haloperidol, Meprobamat, einige Steroidhormone, Phenytoin, Tolbutamid,

• Histologisches Bild ähnlich dem der PBC: Chlorpromazin, Haloperidol, Imipramin, Thiabendazol, Tolbutamid,

• Histologisches Bild ähnlich dem der PSC: intraarterielle Infusion von 5-Fu (5-Fluoruracil), Peliosis hepatis bei Azathioprin, Progesteronderivat, Vinylchlorid,

• Venoocclusive disease und hepatische Venenthrombose bei Einnahme von Kontrazeptiva, Zytostatika,

• granulomatöse Hepatitis bei vielen Medikamenten (z. B. Allopurinol, Acetylsalicylsäure, Carbamacepin, Diltiazem, Glibenclamid, Diazepam, Halotan, Kontrazeptiva, Oxazillin, Penizillin, Phenytoin, Ranitidin, Sulfasalazin, Sulfonamide u. v. a. m.).

Eine chronische Medikamenteneinnahme kann zu folgenden Veränderungen führen:

• Leberfibrose und Leberzirrhose (Beispiel: Methotrexat),
• Fettleber bzw. Fettleberhepatitis (viele Medikamente), bei Kindern Reye-Syndrom (ASS)
• Leberadenom bei Kontrazeptiva oder Anabolika
• Malignome (HCC, Angiosarkome) bei Anabolika, Kontrazeptiva, Thorotrast, CuSO4.

Diagnostik

Bei Erhöhung der Leberenzyme sind zunächst Leberkrankheiten, wie eine Hepatitis und eine Galleabflussstörung, auszuschließen. DILI ist eine Ausschlussdiagnose. Besteht ein zeitlicher Zusammenhang mit einem neu angesetzten Medikament, so sollte das verdächtigte Medikamente ab- oder umgesetzt werden. Bei Besserung kann gegebenenfalls ein Reexpositionsversuch durchgeführt werden, um Unsicherheiten auszuschließen (bei schwerer Leberschädigung ist dies meist nicht vertretbar). Wenn trotz Entfernung der angeschuldigten Auslöser die Leberwerterhöhung länger anhält, sollte eine histologische Untersuchung des Lebergewebes erfolgen.

Therapie

Sie richtet sich gegen die Ursachen der Schädigung und berücksichtigt die Folgen (symptomatische und vorbeugende Therapie). Wird eine Medikamentennebenwirkung angeschuldigt, so sollte das vermutlich auslösende Medikament in Zukunft vermieden werden. Es sollte geklärt werden, ob es sich bei der Nebenwirkung um ggf. um eine mögliche Nebenwirkung der Substanzklasse handeln kann. In Einzelfällen kann eine zusätzliche Medikation von Kortisonpräparaten (7)J Dig Dis. 2019 Mar;20(3):122-126. doi: 10.1111/1751-2980.12697. und von N-Acetylcystein (8)Br J Clin Pharmacol. 2016 Jun;81(6):1021-9. doi: 10.1111/bcp.12880. zu einer Besserung beitragen. (9)Liver Int. 2019 Jan;39(1):31-41. doi: 10.1111/liv.13931 Patienten mit DILI, die eine fortschreitende Gelbsucht entwickeln, sollten in Leberzentren behandelt werden, die eine Anbindung an ein Zentrum für Lebertransplantation haben. (10)Am J Gastroenterol. 2021 May 1;116(5):878-898. doi: 10.14309/ajg.0000000000001259

→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues und Interessantes.
→ Verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der Labor-App Blutwerte PRO – mit Lexikonfunktion.

Verweise

• Granulomatöse Hepatitis
• Leber und Medikamente
• Medikamente bei Leberkrankheiten
• Medikamentenstoffwechsel

Patienteninfos

• Die Leber

Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).