Folsäuremangel

Folsäure ist ein Vitamin (früher als Vitamin B9 bezeichnet), welches bei Zellteilungen und Wachstum, und damit besonders bei der fetalen und embryonalen Entwicklung eine ausschlaggebende Rolle spielt. Folsäuremangel wirkt sich daher insbesondere bei der Organentwicklung von Föten fatal aus.

Zu Folsäure siehe hier.


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Pathophysiologie

Wenn die intrazellulären Speicher an Folsäure (Folat in Form von Folylpolyglutamat) abfallen, werden die Folsäure-abhängigen Stoffwechselprozesse beeinträchtigt.

  • Zellteilungsvorgänge werden beeinträchtigt, da die dafür notwendige Bildung neuer DNA von Folsäure abhängt. Es steht zuwenig THF zu Verfügung, um ausreichend Nucleobasen (Adenin, Guanin und Thymidin) zu bilden.
  • Die Bildung von Methionin aus Homocystein wird bei einem Folsäuremangel beeinträchtigt; und damit wird auch zu wenig SAM (S-Adenosylmethionin), das ein wichtiger Methylgruppendonator darstellt, gebildet (siehe unter Folsäure). Damit werden die SAM-abhängigen Stoffwechselprozesse beeinträchtigt: zu ihnen gehören die Bildung von Adrenalin und Acetylcholin, die im Nervensystem als Überträgerstoffe und zur Blutdruckregulation eine Rolle spielen, und von Phosphatidylcholin (Lecithin), das als Zellwandbestandteil benötigt wird.
  • Auch die DNA-Methylierung, die zur Regulation der Genaktivitäten von Bedeutung ist, und der Abbau von Histamin, was multiple Funktionen bei Entzündungsprozessen, im Nervensystem und bei der Salzsäurebildung im Magen ausübt, leiden bei Folsäuremangel.

Symptome durch Folsäuremangel

Ein Folsäuremangel führt zu einer Reihe klinischer Zeichen, wie Blutarmut (Anämie) und Durchfälle. Typisch für den Folsäuremangel ist eine Makrozytose der Erythrozyten, wie sie auch bei einem Vitamin-B12-Mangel auftritt. Eine makrozytäre Anämie bei älteren Menschen (>85 Jahre) ist eher mit einer Folsäuremangel und erhöhten Homocystein-Spiegeln im Blut als mit einen Vitamin-B12-Mangel assoziiert 1)Arch Intern Med. 2008 Nov 10;168(20):2238-44.

Folsäuremangel und Demenz

Eine Europäische Studie weist nach, dass Folsäure-Supplementierung die Conversionsrate von milder Encephalopathie zur Demenz verlangsamt 2)J Nutr Health Aging. 2012 Aug;16(8):687-94. Ältere Menschen, die einen zu hohen Homocysteinwert und damit Zeichen eines Folsäuremangels aufweisen, profitieren von einer Folsäure-Supplementierung bezüglich ihrer Hirnfunktion. Auch die kognitive Funktion von Alzheimer-Patienten unter Cholinesterase-Inhibitoren wird durch Folsäuresupplementierung verbessert 3)Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD004514. Der Beeinflussung der geistigen Leistungsfähigkeit durch den Folsäurespiegel zugrunde liegt nach neueren Überlegungen eine epigenetische Beeinflussung der Aktivität bestimmter Gene und der DNA-Repratur. Über sie besteht auch ein Zusammenhang mit der Amyloid-Produktion. 4) 2017 Jan;161(Pt A):83-94. doi: 10.1016/j.mad.2016.04.005 5) 2017 Jan;161(Pt A):83-94. doi: 10.1016/j.mad.2016.04.005 Aber auch ein günstiger Einfluss einer Folsäuresupplementierung auf Entzündungsvorgänge im Gehirn wird als ein wirksamer Mechanismus gegen Demenz angesehen. 6) 2016;2016:5912146. doi: 10.1155/2016/5912146.

Folsäuremangel in der Schwangerschaft

Fehlbildungen am Neuralrohr: Folsäuremangel beim heranwachsenden Foeten erhöht das Risiko eines mangelnden Neuralrohrschlusses; es entwickelt sich gehäuft eine Spina bifida (offener Rückenmarkskanal). Dieser bekannte Zusammenhang wurde im Rahmen von nationalen Folsäure-Supplementierungsprogrammen mehrfach bestätigt. In Saudi-Arabien beispielsweise sank die Inzidenz von Neuralrohrdefekten von 1.9/1000 Geburten (1997-2000) auf 0.76/1000 Geburten (2001-2005) 7)Saudi Med J. 2007 Aug;28(8):1227-9. In Peru sank das relative Risiko von 1,02 auf 0,77 8)Rev Panam Salud Publica. 2012 Dec;32(6):391-8.

Autismus

In der prospektiven Norwegischen “Mother and Child Cohort Study” (MoBa) wurde festgestellt, dass eine Folsäure-Supplementierung der Mutter der Entwicklung von Autismus beim Kind vorbeugt 9)JAMA. 2013 Feb 13;309(6):570-7. doi: 10.1001/jama.2012.155925.. In der untersuchten Kohorte von 85176 Kindern hatten 0,21% der Kinder von Müttern ohne Folsäure-Supplementierung nahe dem Zeitpunkt der Konzeption Zeichen eines Autismus, wohingegen eine Folsäure-Supplementierung das Risikos auf 0,10% senkte.

Inzwischen ist bekannt geworden, dass der nicht-syndromale Autismus zu einem hohen Prozentsatz durch eine Funktionseischränkung der Rezeptoren bedingt ist, die Folsäure aus dem Blut den Gehirnzellen zur Verfügung stellen (Antikörper gegen den Folatrezeptor alpha (FRα), der an der Blut-Hirn- und der Plazentaschranke lokalisiert ist). Eine Supplementation mit hochdosierter Folinsäure ergab in einem Beobachtungszeitraum von 2 Jahren eine Verringerung des anfänglichen CARS-Score von schwerem auf moderaten oder milden Autismus (von 41,34 auf 34,35), wobei 17 von 82 Kinder (20,7%) vollständig gesund wurden. 10) 2019 Jun 18;2019:7486431. doi: 10.1155/2019/7486431.

In Deutschland scheiterte bisher (02/2013) die Einführung einer Folsäuresupplementierung der Bevölkerung, wie sie in anderen Ländern bereits eingeführt ist (z. B. über angereicherte Getreideprodukte).

Ursachen von Folsäuremangel

  • Folsäuremangel kann durch einseitige Kost oder Mangelernährung zustande kommen. Durch Kochen geht viel natürliche Folsäure verloren, besonders auch, wenn Folsäure, die wasserlöslich ist, ins Kochwasser übergeht und dekantiert (abgegossen) wird.
  • Alkoholkranke weisen oft einen Folsäuremangel auf.
  • Dünndarmkrankheiten führen zu einer Resorptionsstörung von Folsäure. So können eine Sprue oder der seltene Morbus Whipple, aber auch ein Kurzdarmsyndrom zu Folsäuremangel führen.
  • Methotrexat, das in der Krebstherapie und bei immunsuppressiver Behandlung von Autoimmunkrankheiten (wie der rheumatoiden Arthritis) verwendet wird, ist ein Antifolat und kann zu einem Folsäuremangel führen. Erstes Zeichen ist eine Unterdrückung der Nachbildung von Blutzellen (Anämie, Leukopenie, Thrombopenie).

Diagnostik

Ein Mangel an Folsäure im Körper lässt sich an einer Senkung ihrer Konzentration im Serum erkennen. Werte unter 7 nmol/l (3 µg/l) gelten als manifester und unter 10 nmol/L (4,4 µg/l) als subklinischer Mangel.

Eine genauere Analyse zum Nachweis eines für die fötale Entwicklung relevanten Folsäurespiegels gelingt durch Folat-Messung in roten Blutkörperchen; ein optimaler Spiegel in Erythrozyten liegt > 906 nmol/l 11) 2017 Oct 20:1-8. doi: 10.1093/pubmed/fdx137..

Da alle sich schnell teilenden Zellen viel Folat benötigen, machen sich Mangelzustände häufig zuerst bei der Bildung roter Blutkörperchen (Erythropoese, Nachbildung roter Blutkörperchen) und an der Darmschleimhaut (Nachbildung abschilfernder Enterozyten) bemerkbar.

  • Die Erythrozyten werden zu gering nachgebildet bei unveränderter Hämoglobinsynthese. Damit entsteht eine hyperchrome und zu große rote Blutkörperchen makrozytäre Erythrozyten.
  • Die Darmmukosa kann so in Mitleidenschaft gezogen sein, dass Durchfälle entstehen.

Vorbeugung und Therapie

Die empfohlene Tagesdosis beträgt etwa 300 bis 400 µg pro Tag. Durch gesunde Ernährung mit Obst, Gemüse, Vollkornbrot und Milchprodukten nimmt der Körper ohne Supplementierung (Zusatz) genügend Folsäure auf. Kochen und Garen reduziert den Folatgehalt!

Folsäure zur Schlaganfallvorbeugung

Folsäure senkt die Homocysteinkonzentration im Blut (s. o.). Viele Studien deuten darauf hin, dass damit auch die Neigung zur Gerinnselbildung an Prädilektionsstellen bei einer kardiovaskulären Krankheit (z. B. Herzkranzgefäßverkalkung, Verkalkung der Halsschlagadern) gesenkt wird. Dies macht sich statistisch deutlich bemerkbar. Metaanalysen zeigen, dass unter Folsäuresubstitution das Risiko eines Schlaganfalls sinkt, in einer Analyse um 18% 12) 2007 Jun 2;369(9576):1876-82.. Der Effekt war besonders ausgeprägt, wenn der Homocysteinspiegel um über 25% gesenkt werden konnte, oder wenn die tägliche Zufuhr von Folat unter 2 mg/Tag lag 13) 2017 Oct;354(4):379-387. doi: 10.1016/j.amjms.2017.05.020..

Folsäure in der Schwangerschaft:

In der Schwangerschaft besteht ein erhöhter Folsäurebedarf. Ein Mangel fördert einen Neuralrohrdefekt (Fehlbildung des Rückenmarks); eine Substitution senkt das Risiko 14) 2015 Dec 14;(12):CD007950. doi: 10.1002/14651858.CD007950.pub3.. Folsäure in der Nahrung reicht zur Vorbeugung eines oft latenten Mangels (s. o.)nicht aus. Zur Vorbeugung eines Neuralrohrdefektes sollte eine Substitution am besten bereits bei Planung einer Schwangerschaft (vor der Konzeption) erfolgen; empfohlen werden 400 µg pro Tag 15)Dtsch Arztebl 2013; 110(13): A-612 / B-544 / C-544 16)http://www.bfr.bund.de/cm/350/jod-folat-folsaeure-und-schwangerschaft.pdf.

  • Folsäuresubstitution bereits bei der Familienplanung beginnen: In einer Studie konnte gezeigt werden, dass der optimale Folatspiegel in Erythrozyten (über 906 nmol/l) bei etwa 80% der Frauen erreicht werden konnte, die 4-8 Wochen vor der letzten Regelblutung mit der Substitution begonnen hatten. Bei denjenigen, die erst 4-8 Wochen danach anfingen, Folat (400 μg) einzunehmen, wurde nur in etwa 54% der erwünschte Spiegel erreicht 17) 2017 Oct 20:1-8. doi: 10.1093/pubmed/fdx137..
  • Dosis 800 µg/Tag: Eine multizentrische Studie (Deutschland, Österreich, England) stellt fest, dass die Mehrzahl der untersuchten nicht schwangeren Frauen (88%) einen für eine Neuralrohrprophylaxe zu niedrigen Folsäurespiegel in roten Blutkörperchen (ein optimaler Spiegel liegt > 906 nmol/l) aufwies; 6.1% hatten einen ausgeprägten Mangel (Folat in Erythrozyten <340 nmol/L). Dieser Mangel ließ sich durch eine Folat-Supplementierung von 400 µg/Tag innerhalb von 4 oder 8 Wochen nicht genügend anheben. Mit einer täglichen Dosis von 800 µg/Tag erreichten signifikant mehr Frauen den gewünschten Spiegel nach 4 Wochen  (45.5 vs. 31.3%) oder 8 Wochen (83.8 vs. 54.5%) 18)Eur J Nutr. 2017 Apr 26. doi: 10.1007/s00394-017-1461-8..
  • Kein erhöhtes Autismusrisiko belegt: Es wurde gelegentlich behauptet, dass Folat in der Schwangerschaft das Risiko für Autismus erhöht. Dies konnte in einer Metaanalyse von Studien nicht gesichert werden 19) 2016 Sep;19(7):310-7. doi: 10.1179/1476830514Y.0000000142.. In einer weiteren Untersuchung wurde eher ein positiver Effekt bezüglich Vermeidung eines Autismus gefunden 20) 2016 Nov 22;11(11):e0165626. doi: 10.1371/journal.pone.0165626. Dazu siehe auch oben.

Verweise


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).



Literatur   [ + ]

1. Arch Intern Med. 2008 Nov 10;168(20):2238-44
2. J Nutr Health Aging. 2012 Aug;16(8):687-94
3. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD004514
4, 5. 2017 Jan;161(Pt A):83-94. doi: 10.1016/j.mad.2016.04.005
6. 2016;2016:5912146. doi: 10.1155/2016/5912146.
7. Saudi Med J. 2007 Aug;28(8):1227-9
8. Rev Panam Salud Publica. 2012 Dec;32(6):391-8
9. JAMA. 2013 Feb 13;309(6):570-7. doi: 10.1001/jama.2012.155925.
10. 2019 Jun 18;2019:7486431. doi: 10.1155/2019/7486431.
11, 17. 2017 Oct 20:1-8. doi: 10.1093/pubmed/fdx137.
12. 2007 Jun 2;369(9576):1876-82.
13. 2017 Oct;354(4):379-387. doi: 10.1016/j.amjms.2017.05.020.
14. 2015 Dec 14;(12):CD007950. doi: 10.1002/14651858.CD007950.pub3.
15. Dtsch Arztebl 2013; 110(13): A-612 / B-544 / C-544
16. http://www.bfr.bund.de/cm/350/jod-folat-folsaeure-und-schwangerschaft.pdf
18. Eur J Nutr. 2017 Apr 26. doi: 10.1007/s00394-017-1461-8.
19. 2016 Sep;19(7):310-7. doi: 10.1179/1476830514Y.0000000142.
20. 2016 Nov 22;11(11):e0165626. doi: 10.1371/journal.pone.0165626