Morbus Whipple

Als Morbus Whipple wird eine sehr seltene systemische Erkrankung mit praktisch obligater Beteiligung des Dünndarms und häufiger Beteiligung verschiedenster innerer Organe durch eine Infektion mit Bakterien (Tropheryma whipplei) bezeichnet. Die Krankheit wurde von G.H. Whipple 1907 erstmalig beschrieben. Durch die Dünndarminfektion kommt es im Verlauf der Erkrankung zu einer mangelhaften Verdauung und Resorption von Nahrungsbestandteilen mit der Folge von Mangelzuständen im Körper und von Durchfällen. Die Beteiligung innerer Organe kann zu einer Vielzahl weiterer Symptome führen [1]. 1) 2017 Apr;30(2):529-555. doi: 10.1128/CMR.00033-16. 2) 2016 Mar;16(3):e13-22. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00537-X.


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Epidemiologie, Häufigkeit

Der Morbus Whipple tritt sporadisch auf. Im Wesentlichen waren es bisher Menschen kaukasischer Herkunft. Asiaten und Afrikaner sind praktisch nicht betroffen. Es wurden bisher etwa 1000 Fälle berichtet. Die jährliche Inzidenz liegt bei etwa 12 neuen Fällen. Überwiegend sind Männer im mittleren Lebensalter betroffen (m:f = 8:1). 3) 2017 Apr;30(2):529-555. doi: 10.1128/CMR.00033-16.

Entstehung

Das den Morbus Whipple auslösende Bakterium Tropheryma whipplei gehört zur Untergruppe Actinomyces. Der menschliche Dünndarm ist das einzig bekannte Reservoir des Keims.

Warum nur sehr wenige Menschen krank werden, ist noch nicht völlig geklärt. Es wird angenommen, dass Carrier nicht immer asymptomatisch gewesen sein müssen, sondern in einer frühen Phase eine akute Gastroenteritis durchgemacht hatten. Auf jeden Fall scheint das Bakterium weit verbreitet zu sein; immerhin tragen 50-70% der Bevölkerung Antikörper, auch in Afrika, wo die Erkrankung praktisch nicht vorkommt. 4) 2017 Apr;30(2):529-555. doi: 10.1128/CMR.00033-16. 5)PLoS Negl Trop Dis. 2011 Dec; 5(12):e1403.

Defekt der Schleimhautabwehr

Das Bakterium gehört offenbar zu den häufigen Auslösern einer Magendarminfektion, die meist selbstlimitierend verläuft. Nur in extrem seltenen Fällen kommt es zur Spätmanifestation eines Morbus Whipplei. Offenbar spielen dafür seltene Suszeptibilitätsfatoren eine entscheidende Rolle. Üblicherweise wird bei Whipple-Kranken keine Übertragung von Mensch zu Mensch beobachtet; in der Umgebung von Whipple-Patienten entstehen nicht vermehrt Neuinfektionen.

HLA-B27 findet sich bei Befallenen etwa 3 mal häufiger als bei Nichtbefallenen. Ansonsten sind keine Faktoren bekannt, die mit einem erhöhten Risiko für die Erkrankung einhergehen. Man nimmt an, dass ein Defekt in der Immunabwehr und speziell der Makrophagenfunktion und der regulatorischen T-Zellen vorliegt [2]. Der Abwehrdefekt ist offenbar sehr diskret: Whipple-Patienten erleiden nicht häufiger als andere Menschen die andere Infektionserkrankungen. 6) 2017 Apr;30(2):529-555. doi: 10.1128/CMR.00033-16.

Prädisposition

In einer Serie von Whipple-Patienten wurde festgestellt, dass alle eine verminderte Produktion von “transforming growth factor β1” (TGF-β1) und eine erhöhte Produktion von Interleukin-4 (IL-4) aufwiesen. Dieser Anomalie liegt wahrscheinlich eine genetische Prädisposition zugrunde. IL4 reguliert die Produktion von IL-12 und von gamma-Interferon (IFN-γ) herunter, was eine verminderte Schleimhautabwehr zur Folge haben kann. 7)Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012 Nov; 31(11):3145-50.

Befall des Duodenums

Die Bakterien werden in der Schleimhaut von Makrophagen aufgenommen; in ihnen überleben sie lange Zeit. In der PAS-Färbung von histologischen Schnitten der Schleimhaut sind sie als PAS-positive SPC-Zellen (siccle particles containing cells) erkennbar. Lokale Lymphknoten, in denen diese Zellen in hoher Zahl zu finden sind, schwellen an und führen zu einer Abflussbehinderung der Lymphe, so dass sie sich in der Schleimhaut staut. Endoskopisch ist die Lymphstauung an einer Schleimhautschwellung mit weißlichen Tüpfelungen erkennbar (“Schneegestöber”). Die Erkrankung wurde daher ursprünglich als “intestinale Lipodystrophie” bezeichnet.

Befall innerer Organe

Je nach Befall findet man SPC-Zellen in vielen inneren Organen und Geweben, so auch im Herzen, in den Niere und Lungen, im Gehirn, in endokrinen Drüsen und in Knochen und Gelenken. Die Symptomatik kann entsprechend vielfältig sein.

Klinik und Symptomatik

Die Erstdiagnose des Morbus Whipplei wird meist im späten mittleren Alter (um 50 J) gestellt.

Intestinale Symptome

Extraintestinale Symptome

  • Gelenksymptome: Sie gehen in ca. 75% der Fälle viele (durchschnittlich 6) Jahre einer intestinalen Symptomatik voraus [3]. Chronische Gelenkdeformitäten folgen selten.
  • leichtes Fieber,
  • Gewichtsverlust wegen Resorptionsstörungen im Dünndarm,
  • neurologische Symptome in ca. 10%; breites Spektrum an Symptomen: u.a. Demenz, Kopfschmerz, Parkinsonismus, Apathie, Tinnitus, Ophthalmoplegie, Dysarthrie,
  • Anämie (mikrozytär hypochrom) bei Malabsorption von Vitaminen (u.a. B12) und Eisenmangel
  • Mangelsymptome (u.a. Vitamine, Spurenelemente wie Magnesium und Eisen, Kalzium),
  • Eiweismangel durch Eiweißverlust über den Darm und mangelhafte Resorption von Aminosäuren mit der Folge von Ödemen (wie bei der einheimischen Sprue oder beim Kwashiorkor),
  • chronischer Husten bei Lungen- und Bronchialbefall (wie bei Whipple´s erstem Patienten),
  • Symptome der Herzinsuffizienz und Angina pectoris bei Herzbefall (Endokard, Myokard, Perikard, Klappen, Koronararterien),
  • Augenbefall.

Immer wieder werden auch monosymptomatische Verläufe berichtet, so z. B. eine isolierte Aortenklappenendokarditis mit T.-whipplei-Befall [4] oder ein isolierter Befall des Gehirns mit progressivem cognitiven Abbau [5].

Differentialdiagnosen

Die Beschwerden und Symptome sind vielfältig und unspezifisch; sie können je nach im Vordergrund stehendem Organsystem zu unterschiedlichsten Differentialdiagnosen führen. Ähnlich vielfältig in ihrer Symptomatik ist die Sprue (Coeliakie) mit ihrem Malassimilationssyndrom. Der Morbus Whipple kann auch Pilzerkrankungen, bakteriellen Infektionen, dem Morbus Boeck oder der Tuberkulose ähneln.

Diagnostik

Symptomatik

Die Symptome wie Durchfälle, Blähungen, Bauchschmerzen (s.o.) können bereits auf eine Dünndarmkrankheit hindeuten und eine Gastroskopie veranlassen. Auch eine ungeklärte Arthropathie sollte an einen Morbus Whipple denken lassen.

Endoskopie

Die Gastroskopie zeigt bei Aufmerksamkeit und Erfahrung des Untersuchers meist ein typisches “Schneegestöber” der Duodenalschleimhaut (verursacht durch multiple gestaute Lymphgefäße in der Mukosa). Die Histologie einer Gewebeprobe ergibt die pathognomonischen SPC-Zellen.

Bakteriennachweis

Eine bakterielle Anzucht der Bakterien ist nicht einfach. Die PAS-Färbung von Schleimhautproben des Duodenums ist nach wie vor der wichtigste Nachweis eines Befalls.

Heute kann das auslösende Bakterium im mikroskopischen Schnitt durch PCR nachgewiesen werden [6]. Der Nachweis im Stuhl hat eine Spezifität und Sensitivität von annähernd 100% und kann endoskopische Kontrolluntersuchungen erübrigen [7]. Der PCR-Nachweis in Gewebsproben ermöglicht die Erkennung auch des Befalls anderer Organe.

Röntgenuntersuchung

Röntgenologisch findet man nach einem Kontrastbreischluck palisadenartige Faltenschwellungen (plicae circulares) im Dünndarm. Sie sind ebenfalls Anlass für eine Endoskopie mit Histologie und PCR im Gewebe.

Therapie

Verschiedene Antibiotika sind erfolgversprechend; dazu gehören Penicillin, Cephalosporine, Erythromycin, Tetrazycline, Cotrimoxazol, Chloramphenicol. Oft kommt es trotz prolongierter Einnahme noch nach Monaten oder Jahren zu Relapsen, vielfach dabei zu neurologischer Symptomatik. Offenbar können die Bakterien im ZNS überdauern.

Empfohlen wird laut einer kleinen Studie folgendes Schema: Ceftriaxon (1x 2g/Tag) oder Meropenem (3x 1g/Tag) für 14 Tage, gefolgt von Cotimoxazol-Trimetoprim für 12 Monate. (Dosierungen müssen überprüft werden!) 8)Gastroenterology. 2010 Feb; 138(2):478-86; quiz 11-2.

Die Therapie umfasst weiterhin symptomatische Maßnahmen des Ausgleichs von Elektrolyten, Vitaminen und Spurenelementen (u.a. Kalzium und Vitamin D zur Osteoporoseprophylaxe).

Die Therapie führt oft bereits nach wenigen Tagen zu einer Verbesserung von Beschwerden, so nicht nur der Darmsymptome sondern auch der Gelenkbeschwerden. Eine zerebraler Befall dagegen ist oft therapieresistent.

Die Überwachung der Therapie beinhaltet regelmäßige endoskopische Kontrollen. Eine restliche Lymphgefäßerweiterung im endoskopsichen Bild und der Nachweis weniger PAS-positiver Makrophagen alleine beweist noch nicht, dass die Erkrankung noch aktiv ist; diese Befunde können offenbar trotz Therapieansprechens lange persistieren. Heute können Bakterien molekularbiologisch nachgewiesen werden, womit eine bessere Überwachung des Therapieerfolgs möglich ist.

Verweise

Literatur

  1. ? Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3265-3271
  2. ? J Immunol. 2011 Oct 15;187(8):4061-7
  3. ? Joint Bone Spine 2002; 69: 133-40
  4. ? Int J Infect Dis. 2011 Nov;15(11):e804-6
  5. ? J Neurol Sci. 2011 Sep 15;308(1-2):1-8
  6. ? Clin Microbiol Rev 2001; 14: 561-83
  7. ? J Clin Microbiol 2002; 40: 2466-71

Der Name „Whipple“ kommt auch im Begriff „Whipple-Operation“ vor, einem tumorchirurgischen Eingriff beim Pankreaskarzinom.


Literatur   [ + ]

1, 3, 4, 6. 2017 Apr;30(2):529-555. doi: 10.1128/CMR.00033-16.
2. 2016 Mar;16(3):e13-22. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00537-X.
5. PLoS Negl Trop Dis. 2011 Dec; 5(12):e1403.
7. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012 Nov; 31(11):3145-50.
8. Gastroenterology. 2010 Feb; 138(2):478-86; quiz 11-2.