Morbus Osler

Der Morbus Osler ist eine seltene erbliche Fehlbildung (Dysplasie, Malformation) des Blutgefäßsystems, die durch Blutschwämmchen auf der Haut und in den Schleimhäuten gekennzeichnet ist und zu Blutungen neigt.

Das Wichtigste

Kurzgefasst

Der Morbus Osler-Rendu-Weber ist eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der sich im Laufe des Lebens multiple Gefäßmissbildungen (“Blutschwämmchen”, Angiodysplasien) mit fragilen Gefäßwänden auf der Haut und in den Schleimhäuten bilden; sie betreffen häufig auch innere Organe.

Therapie durch Verschorfung blutender Gefäße: Osler-Angiodysplasien sind Ursachen vieler Blutungsereignisse an leicht zugänglichen Stellen des Körpers (Hautblutungen, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen). Im Darmkanal verursachen sie häufig wiederkehrende Sickerblutungen oder auch große Blutungsereignisse, die zu transfusionsbedürftigen Anämien führen. Dort sind sie durch Endoskopie oder mit Hilfe der Kapselendoskopie erkennbar. Endoskopisch erreichbare Herde können in der Regel durch Koagulation verschorft werden.

Therapie durch Okklusion versorgender Arterien: Gefäßanomalien kommen auch in inneren Organen, so in Leber, Lungen und Gehirn. Dort können sie zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Eine Unterbrechung der Blutzufuhr durch selektive inneren Verschluss des zuführenden arteriellen Blutgefäßes (durch Kathetertechnik) kann lebensrettend sein.

Medikamentöse Therapie: Neuerdings wird Bevacizumab erfolgreich eingesetzt; so kann eine durch Osler-Herde verursachte rezidivierende Epistaxis (Nasenbluten) durch Bevacizumab als Nasenspray oder durch Injektionen deutlich gebessert und die Zahl von Transfusionen bei Blutungen im Magendarmkanal deutlich verringert werden. Auch Thalidomid zeigt Wirksamkeit.

Nomenklatur

Der Morbus Osler wird auch als hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) oder als Morbus Rendu-Osler-Weber bezeichnet. Er gehört zusammen mit dem Ehlers-Danlos-Syndrom und dem Marfan-Syndrom zu den mesenchymalen Dysplasien.

Häufigkeit

Der Morbus Osler tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1 auf 10.000 auf 1)J Intern Med. 1999 Jan;245(1):31-9 und ist damit weniger selten, als früher angenommen.

Genetik

Der Morbus Osler (hereditäre hämorrhagische Angiodysplasie (HHT) ) ist eine autosomal dominant vererbliche Erkrankung, bei der multiple Gefäßdysplasien (Telangiektasien und große arteriovenöse Malformationen) schon im jugendlichen Alter auftreten. Bei ihr wurden Mutationen in 3 verschiedenen Genen gefunden, die alle eine Fehlfunktion im TGF-ß/BMP-9-Signalweg hervorrufen, was sich auf die Bildung des Blutgefäßsystems auswirkt 2)Am J Hum Genet. 2013 Sep 5;93(3):530-7. Am häufigsten werden Mutationen der Gene von Endoglin (verantwortlich für HHT1) und des Activin-A-Rezeptors (verantwortlich für HHT2) gefunden 3)Front Genet. 2015 Jan 26;6:1. doi: 10.3389/fgene.2015.00001..

Erscheinungsbild und Lokalisationen

Osler-Herdchen an den Fingerkuppen

Die Gefäßanomalien sind in ihrer Ausprägung und Lokalisation sehr unterschiedlich. Es handelt sich um arteriovenöse und postkapilläre venöse Malformationen. Erkennbar sind in Haut und Schleimhäuten sog. Teleangiektasien. Dies sind sternförmige Gefäßsprossungen, die von einer zentralen Arteriole ausgehen und zu Blutungen neigen. Sie finden sich besonders in der Haut, den Schleimhäuten und dem Körperinneren, wo sie auch große arteriovenöse Malformationen bilden können.

Gefäßmalformationen im Körper: Größere Gefäßmissbildungen finden sich nach einer Zusammenstellung 4)J Blood Med. 2014 Oct 15;5:191-206

  • in den Lungen (etwa 40-60%),
  • in der Leber (etwa 40-70%),
  • im Gehirn (etwa 10%),
  • im Rückenmark (etwa 1%).

Gefäßmalformationen an der Haut: Charakteristisch sind Teleangiektasien an Ohrmuscheln, Lippen, Zungenspitze, Backenschleimhaut und Fingerspitzen (auch unter den Fingernägeln).

Klinische Symptomatik

Gefäßdysplasien an der Zunge

Blutungen: In den allermeisten Fällen kommt es zu mehrfachen Blutungen aus Gefäßmissbildungen in Schleimhäuten, so zu

Bereits im Alter von 10 Jahren haben etwa die Hälfte der Genträger Nasenbluten erlitten, im Alter von 21 Jahren schon bis zu 90% 5)Front Genet. 2015 Jan 26;6:1. doi: 10.3389/fgene.2015.00001.

Die Blutungen können chronisch verlaufen und zu einer ausgeprägter Eisenmangelanämie führen 6)Trans Am Clin Climatol Assoc. 2004; 115: 185–199. Sie können aber auch akut und lebensbedrohlich verlaufen.

Gastroskopisch erkennbares Blutschwämmchen in der Magenschleimhaut (an der Angulusfalte) bei einem Patienten mit weiderkehrenden okkulten Blutungen und Hb-Abfällen . Eine Koloskopie und Pushenteroskopie erbrachte eine Reihe weiterer potenzieller Blutungsherde. Diejenigen, die am blutungsbereitesten erschienen, wurden durch Elektrokoagulation verödet.

Lebensbedrohliche Lungen- oder Hirnblutungen treten in etwa 50% der Fälle auf 7)Orphanet J Rare Dis. 2014 Dec 29;9:188. doi: 10.1186/s13023-014-0188-3. Ein spontaner Hämatothorax (Blut im Pleuraspalt ohne Trauma) ist dabei nicht ungewöhnlich 8)J Thorac Dis. 2015 Mar;7(3):520-6.

Hirnabszesse mit Schlaganfall-ähnlichen neurologischen Ausfällen sind eine ungewöhnliche, aber wichtige Komplikation pulmonaler arteriovenöser Malformationen. Eine Leukozytose kann fehlen; Blutkulturen können steril bleiben. Bei nicht rechtzeitiger Diagnose ist die Mortalität hoch 9)Am J Med. 1984 Jul;77(1):86-92.

Leberkomplikationen: Größere Gefäßmalformationen können zu einer portalen Hypertension und zu Blutungen in die freie Lebeshöhle führen. Dadurch kann eine Transplantationsindikation erwachsen 10)Liver Transpl. 2008 Feb;14(2):210-3.

Schweregrad

Für den Schweregrad von Nasenblutungen beim Morbus Osler wurde ein Score entwickelt. In ihn gehen Frequenz, Intensität und Dauer der bisherigen Blutungsepisoden ein 11)Laryngoscope. 2010 Apr;120(4):838-43.

Für den Gesamtschweregrad der Gefäßmalformationen wurde ebenfalls ein Score entwickelt. Er dient dazu, die Prognose genauer festzulegen. Bei Gruppen mit milder, moderater und schwerer Ausprägung ist die Prognose als zunehmend schlechter anzusetzen 12)Orphanet J Rare Dis. 2014 Dec 29;9:188. doi: 10.1186/s13023-014-0188-3.

Diagnostik

Nasenbluten: Der erste Hinweis auf einen Morbus Osler ist in den meisten Fällen rezidivierendes Nasenbluten. Eine Inspektion der Nasenschleimhaut durch den HNO-Arzt führt zum Befund einer Gefäßmalformation. Wenn zudem an den typischen Prädilektionsstellen der Haut (s. o.) Teleangiektasien nachweisbar sind, so steht die Diagnose einers Morbus Osler bereits weitgehend fest.

Eine unerklärte Eisenmangelanämie kann zur Diagnose einer Gefäßdysplasie führen. Eine offene oder verborgene Magendarmblutung wird durch einen Stuhltest erkannt (positiver FOBT). Er führt zur Indikation einer Endoskopie, bei der typische teleangiektatische Gefäßmalformationen in der Schleimhaut des Magendarmtrakts erkannt werden können. In der Regel sollte der gesamte Magendarmkanal nach blutungsbereiten Gefäßmissbildungen abgesucht werden. Dazu stehen endoskopische Verfahren zur Verfügung. Als erste Übersicht eignet sich oft die Kapselendoskopie, die mit großer Sicherheit die aktuelle Blutungsquelle ausmachen kann. Eine endoskopische Suche kann im Notfall die sofortige Therapie ermöglichen (siehe hier).

Bildgebende Verfahren: Steht ein Morbus Osler im Raum, so sind auch Leber, Lungen und Gehirn bezüglich von Gefäßmalformationen zu untersuchen. In der Regel sind dazu bildgebende Verfahren mit Kontrastmitteluntersuchungen (CT, MRT, Sonographie) erforderlich.

Genetische Diagnostik: Die Diagnose lässt sich heute in Zweifel durch Nachweis der genetischen Mutationen leicht sichern 13)Front Genet. 2015 Jan 26;6:1. doi: 10.3389/fgene.2015.00001. eCollection 2015..

Familienscreening: Die Diagnose lässt sich weiter festigen, wenn sich eine familiäre Häufung von Nasenbluten und Blutungen aus dem Magendarmtrakt erfragen lässt. Umgekehrt sollte ein starker Verdacht auf einen Morbus Osler dazu führen, enge Blutsverwandte in eine Screening-Diagnostik einzubeziehen.

Therapie

Elektrokoagulation: Blutende Gefäßmalformationen werden verödet (z. B. durch Elektrokoagulation: Sklerotherapie). Dies lässt sich in der Nasenschleimhaut sowie im oberen und unteren Magendarmtrakt endoskopisch meist gut erreichen. Im mittleren Magendarmtrakt ist die Erreichbarkeit eingeschränkt. Wenn eine gute Einstellung durch Endoskopie bzw.. Pushenteroskopie nicht möglich ist, sind angiographische und operative Methoden zu diskutieren.

Blutstillung durch Kathetertechniken: Gefäßmalformationen in den Lungen können kathetertechnisch durch Embolisation behandelt werden, was bei einer akuten großen Lungenblutung lebensrettend sein kann 14)Int J Cardiol. 2004 Oct;97(1):135-7 15)J Thorac Imaging. 2008 Nov;23(4):295-7 16)Chest. 2010 Mar;137(3):705-7. doi: 10.1378/chest.09-0344.

Bevazicumab: Eine neue Ära in der Behandlung der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie kommt durch den Ansatz auf, die dysregulierte Angiogenese durch antiangiogenetische Medikamente zu beeinflussen und die angiogenetisch-angiostatische Balance wiederherzustellen. Bevacizumab ist ein menschlicher Anti-VEGF-Antikörper (VEGF = vascular endothelial growth factor), der bereits in kleinen Beobachtungsstudien zu einer deutlichen Reduktion der Blutungshäufigkeit bei Epistaxis (Nasenbluten) 17)N Engl J Med. 2009 May 14;360(20):2143-4. 18)Laryngoscope. 2012 Jun;122(6):1210-4 19)Laryngoscope. 2012 May;122(5):953-5 und einer Besserung von Leberkomplikationen 20)Liver Transpl. 2008 Feb;14(2):210-3 geführt hat. Auch für gastrointestinale Blutungen wird in Bevazicumab eine Therapieoption gesehen 21)Clin Med Res. 2015 Mar;13(1):32-5. Es senkt die Transfusionshäufigkeit deutlich 22)Hum Vaccin Immunother. 2015;11(3):680-1. Selbst bei einem Patienten mit schweren rezidivierenden gastrointestinalen Blutungen führte Bevacicumab 5 mg/kg alle 2 Wochen zu einer deutlichen Reduktion von Transfusionen (Einsparung von etwa 300 Erythrozytenkonzentrate pro Jahr) 23)World J Gastrointest Surg. 2016 Dec 27; 8(12): 792–795.  doi:  10.4240/wjgs.v8.i12.792. Eine ähnlich positive Bilanz wurde mit intermittierender Bevacicumab-Applikation eine geringeren Dosis von 1 mg/kg alle 2 Wochen erzielt: es wurden etwa 100 Erythrozytentransfusionen eingespart 24)Wien Klin Wochenschr. 2017 Feb;129(3-4):141-144. doi: 10.1007/s00508-016-1124-4.

Thalidomid: Niedrig dosiertes Thalidomid (zwischen 25 und 150 mg/d), welches Gefäßneubildungen hemmt (antiangiogenetische Wirkung), führte in einer Studie an 31 Patienten zu einem Ansprechen bei allen, bei 28 von ihnen schon bei der geringsten Dosis. Drei Patienten hatten ein vollständiges Ansprechen (Blutung gestoppt), 28 ein teilweises. Die Verträglichkeit war gut (nur Grad-1-Nebenwirkungen kamen vor, meist Verstopfung, periphere Ödeme und Schläfrigkeit). 25)Lancet Haematol. 2015 Nov;2(11):e465-73. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00195-7 Thalidomid wird als Nasenpuder zur lokalen Anwendung entwickelt 26)Int J Pharm. 2016 Nov 30;514(1):229-237. doi: 10.1016/j.ijpharm.2016.07.002..

Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

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2. Am J Hum Genet. 2013 Sep 5;93(3):530-7
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4. J Blood Med. 2014 Oct 15;5:191-206
5. Front Genet. 2015 Jan 26;6:1. doi: 10.3389/fgene.2015.00001
6. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2004; 115: 185–199
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