Myelodysplastisches Syndrom – MDS

Als myelodysplastisches Syndrom (MDS) wird eine Reihe von Knochenmarkerkrankungen mit anhaltender Reifungsstörung der Blutzellen zusammengefasst, bei denen eine Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie unterschiedlichen Ausmaßes auftritt. Das MDS wird in unterschiedliche Formen eingeteilt und kann nach einem in der Regel jahrelangen Verlauf in eine Leukämie übergehen. 1)Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:264-72


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Entstehung

Ursache der Reifungsstörungen beim MDS sind pathologische Clone hämatopoetischer Vorstufen (Blasten). Bei einer zytogenetischen Analyse können eine Reihe molekulargenetischer Abweichungen gefunden werden, die mit dem myelodysplastischen Syndrom assoziiert sind. Am häufigsten ist die del(5q)-Aberration, bei der eine Deletion auf dem langen Arm von Chromosom 5 nachweisbar ist. 2) 2018 Oct 21;19(10). pii: E3269. doi: 10.3390/ijms19103269.

Das MDS gilt als Prädisposition für myeloproliferative Krankheiten, wie der akuten myeloischen Leukämie (AML).

Prognose

Verschiedenen Verlaufsformen des myelodysplastischen Syndroms sind mit unterschiedlichen molekulargenetischen Befunden assoziiert. Der Verlust des Y-Chromosoms stellt beispielsweise ein niedriges Risiko dar, eine Trisomie 8 oder Abnormalitäten auf Chromosom 7 ein hohes. 3)Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:264-72 Findet sich ein normaler, ein del(5q)- oder del(20q)-Karyotyp ist die Prognose günstig. Findet sich ein del(7q)- oder ein mehrfach aberranter (> 3 Aberrationen) Karyotyp, ist sie ungünstig.

Der IPSS-Score (International Prognostic Scoring System, siehe hier) verwertet die Ausprägung des Zellmangels (Zytopenie), die zytogenetischen Aberrationen und den Anteil der Blasten im Knochenmark für eine Abschätzung der Prognose. 4)IPSS-Rechner Ein revidiertes Scoringsystem berücksichtigt neuere Erkenntnisse. 5) 2019;86(1):24-29. doi: 10.1159/000488712.

Einteilung

Nach WHO-Kriterien wird das myelodysplastische Syndrom in verschiedene Formen eingeteilt: 6) 2016 Nov;16(11):607-609. doi: 10.1016/j.clml.2016.08.005. 7) 2019;86(1):7-13. doi: 10.1159/000489702.

  • Refraktäre Zytopenie nur einer Zellreihe im Knochenmark (RCUD) mit jeweils unter 5% Blasten im Knochenmark
  • Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) (Ringsideroblasten entstehen bei Eisenüberladung und Dyserythropoese)
  • Refraktäre Zytopenie von mehr als einer Zelllinie im Knochenmark
  • MDS 5q: 5q minus-Syndrom
  • Weitere Formen mit mehr als 5% Blasten: RAEB-I (5-9%), RAEB-II (10-19%)
  • MDS-U: unklassifiziertes myelodysplastisches Syndrom einer Zelllinie.

Updates berücksichtigen neue Erkenntnisse zur Genese und inkludieren atypische Ringsideroblasten mit Mutationen in dem Spliceosomgen SF3B1. 8) 2019;86(1):7-13. doi: 10.1159/000489702.

Symptomatik

Häufig beginnt das MDS schleichend ohne bemerkbare Veränderung des Befindens.

  • Bei zunehmender Anämie nehmen Symptome der Leistungsabnahme, Müdigkeit und Frösteligkeit allmählich zu. Bei ausgeprägter Anämie sind regelmäßige Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten erforderlich.
  • Bei einer Leukozytopenie folgt eine vermehrte Infektanfälligkeit, die später sehr ausgeprägt sein kann. Eine antibiotisch nicht beherrschbare Lungenentzündung und Sepsis kann zum Tode führen.
  • Bei einer Thrombozytopenie finden sich Zeichen einer verlängerten Blutung nach Verletzungen, später im fortgeschrittenen Stadium petechiale Blutungen in der Haut. Ist eine hochgradige Thrombozytopenie erreicht, drohen inneren Blutungen. Häufig sind regelmäßige Transfusionen von Thrombozytenkonserven erforderlich.

Diagnostik

Im Blutbild, das bei praktisch allen klinischen Symptomen zu den ersten Laboruntersuchungen gehört, fallen verminderte Werte für Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten als erstes auf.

Bei Ausschluss sonstiger Ursachen, wie beispielsweise einer okkulten Blutung als Ursache einer unerklärten Anämie, einem Virusinfekt, der eine Leukozytopenie verursachen kann, oder einer Leberzirrhose oder einem Morbus Werlhof, die zur Thrombozytopenie führen, kommt ein MDS in die nähere Differenzialdiagnose.

Die Klärung bringt eine Knochenmarkpunktion mit Zytologie und Histologie eines Bröckels.

Eine molekulargenetische Untersuchung auf die verschiedenen Aberrationen ermöglicht genauere Aussagen zur Prognose (s.o.).

Therapie

Unterstützende Maßnahmen: Die Behandlung des MDS besteht in supportiven Maßnahmen wie Transfusionen von Erythrozyten oder/und Thrombozyten sowie die Gabe von Antibiotika bei bakteriellen Infekten. Über Monate hinweg ständige Bluttransfusionen führen jedoch zu einer Eisenüberladung des Körpers, so dass Maßnahmen zur Entfernung von Eisen notwendig werden können, wofür sich im Gegensatz zur Hämochromatose-Therapie Aderlässe nicht eignen, sondern Chelatbildner wie Desferrioxamin gewählt werden müssen 9)Int J Hematol. 2008 Jul;88(1):24-9 (siehe hier).

GCSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren) kann vorübergehend die Produktion funktionstüchtiger Leukozyten anheben und wird gelegentlich ex juvantibus versucht. Entsprechend kann versucht werden, die Erythropoese (Bildung roter Blutkörperchen) mit Erythropoetin anzuheben.

Azacitidin (Vidaza®) wirkt zytostatisch. Es ist ein Nukleosidanalogon, welches eine Hypomethylierung der DNA bewirkt (durch Interferenz mit der DNA_Transmethylase). 10)Oncogene. 2002 Aug 12; 21(35):5483-95. Erste Untersuchungen zeigten einen günstigen Einfluss auf den Verlauf bei einer Blastenzahl im Knochenmark von über 10% (intermediäres Risiko 2, s.o.). 11) 2009 Mar;10(3):223-32. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70003-8. Eine Studie zeigte bei hochrisiko-Patienten, dass sich eine sequenzielle Kombination mit Lenalidomid günstig auf den Verlauf auswirkt. 12) 2015 Jan;2(1):e12-20. doi: 10.1016/S2352-3026(14)00026-X. Eine weitere Studie zeigte, dass die Kombination mit Lenalidomid keinen zusätzlich positiven Effekt zu dem von Azazitidin bewirkte. 13) 2019 Apr;104(4):700-709. doi: 10.3324/haematol.2018.201152 Nachfolgesubstanzen der zweiten Generation sollen besser wirken und besser verträglich sein. Zu ihnen gehört Guadecitabin 14) 2019 Jun;6(6):e317-e327. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30029-8.

Lenalidomid ist ein Thalidomid-Analog und wirkt als Immunmodulator, der laut einer Literaturrecherche 15)Crit Rev Oncol Hematol. 2012 Aug 14. [Epub ahead of print] bei einem MDS mit niedrigem Risiko (del5q-MDS) zu einer Streckung der Transfusionspflichtigkeit führt. Thalidomid wird in dieser Arbeit nicht empfohlen. Lenalidomid kann zu einer hämatologischen und zytogenetischen Remission führen, in deren Rahmen auch die Zahl der Thrombozyten normalisiert. Lenalidomid hat in einem Fall nach einer 7-tägigen Therapie, die zunächst eine tiefe Panzytopenie verursachte, anschließend zu einer Remission und Transfusionsfreiheit bei nur geringer Erhaltungsdosis von 3 Jahren geführt. 16)Case Rep Oncol. 2012 Sep;5(3):586-91 Eine tschechische Langzeitstudie besagt, dass Lenalidomid eine wirksame Behandlung für die del (5q) -Gruppe darstellt; die Kombination von Lanalidomid mit Prednison und Erythropoetin wird bei Non-Respondern oder Therapieversagen empfohlen. 17) 2018 Jun;69:12-17. doi: 10.1016/j.leukres.2018.03.015. Eine italienische Studie zeigte eine Ansprechrate in >90% der Fälle; in über 20% der Fälle wurde eine zytogenetische Remission erreicht; in 15,6% der Fälle kam es dagegen zu einer Progression. 18) 2018 Jul;101(1):78-85. doi: 10.1111/ejh.13067.

Eine allogene Stammzelltransplantation führt zur Heilung und wird in fortgeschrittenen Fällen diskutiert. Bei Kindern mit myelodysplastischem Syndrom wird eine frühzeitige Transplantation favorisiert; es kommen jedoch im Verlauf Relapse vor [8] [9]. 19)Bone Marrow Transplant. 2009 Apr;43(8):597-609 20)Pediatr Blood Cancer. 2012 Nov 14. doi: 10.1002/pbc.24390. [Epub ahead of print]

Verweise


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).



Literatur   [ + ]

1, 3. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:264-72
2. 2018 Oct 21;19(10). pii: E3269. doi: 10.3390/ijms19103269.
4. IPSS-Rechner
5. 2019;86(1):24-29. doi: 10.1159/000488712.
6. 2016 Nov;16(11):607-609. doi: 10.1016/j.clml.2016.08.005.
7, 8. 2019;86(1):7-13. doi: 10.1159/000489702.
9. Int J Hematol. 2008 Jul;88(1):24-9
10. Oncogene. 2002 Aug 12; 21(35):5483-95.
11. 2009 Mar;10(3):223-32. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70003-8.
12. 2015 Jan;2(1):e12-20. doi: 10.1016/S2352-3026(14)00026-X.
13. 2019 Apr;104(4):700-709. doi: 10.3324/haematol.2018.201152
14. 2019 Jun;6(6):e317-e327. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30029-8.
15. Crit Rev Oncol Hematol. 2012 Aug 14. [Epub ahead of print]
16. Case Rep Oncol. 2012 Sep;5(3):586-91
17. 2018 Jun;69:12-17. doi: 10.1016/j.leukres.2018.03.015.
18. 2018 Jul;101(1):78-85. doi: 10.1111/ejh.13067.
19. Bone Marrow Transplant. 2009 Apr;43(8):597-609
20. Pediatr Blood Cancer. 2012 Nov 14. doi: 10.1002/pbc.24390. [Epub ahead of print]