Morbus Wilson

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Der Morbus Wilson, auch als Wilson-Krankheit oder hepatolentikuläre Degeneration bezeichnet, ist eine genetisch bedingte Kupferspeicherkrankheit, die unbehandelt tödlich verläuft. Heute gibt es wirksame Behandlungsmöglichkeiten. 1)World J Hepatol. 2021 Jun 27;13(6):634-649. DOI: 10.4254/wjh.v13.i6.634 .


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Der Morbus Wilson ist eine genetisch bedingte Krankheit, bei der übermäßig Kupfer im Körper gespeichert wird.

Komplikationen: Zu den wichtigsten Komplikationen zählen eine fortschreitende Leberzirrhose, eine toxische Hirnschädigung und die Wilson-Krise mit akutem Leberzerfall und Hämolyse (Blutzersetzung). Aber auch Nieren, Herz und Skelett sind betroffen und können zu Symptomen führen.

Symptome: Die ersten Symptome betreffen die einer Leberzirrhose mit Ösophagusvarizenblutung, Leberhautzeichen und Gelbsucht sowie neurologische Störungen mit Ataxie, Tremor, Störungen des Gangbilds und Schluckstörungen. Neurologische Störungen treten meist bereits im Kindesalter auf.

Diagnostik: Die Diagnose beruht auf dem Nachweis von Kupfer und Coeruloplasmin im Serum und einer erhöhten Kupferausscheidung mit dem Urin (24-Stunden-Urin) ohne und mit D-Penicillamin. Eine genetische Analyse bestätigt die Diagnose und dient auch als familiäres Screening (siehe hier).

Therapie: Die Behandlung zielt auf eine Reduktion des Kupfers im Körper durch Vermeidung einer Aufnahme über den Darm durch Zink-Präparate und eine vermehrte Ausschwemmung über die Nieren durch Komplexbildner, wie D-Penicillamin und Trientin.

Zur Wilson-Krise siehe hier.


Epidemiologie

Häufigkeit der Wilson-Krankheit liegt bei ca. 1-3 pro 100.000 Einwohner. Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen. 2)Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):21. doi: 10.1038/s41572-018-0018-3

Ursache und Entstehung

Der Morbus Wilson ist eine monogenetische autosomal-rezessiv vererbte Speicherkrankheit, die zur Kupferüberladung und damit toxischen Schädigung verschiedener Organe des Körpers führt. Sie ist verursacht durch Mutationen im ATP7B-Gen.  Es kommt zu einer Störung der Kupferclearance aus der Leber und damit zu einer Kupferakkumulation. Aufgrund der Kupferretention in Leber, Gehirn und Augen kommen hepatische, neurologische und Augen-Manifestationen zustande. 3)Therap Adv Gastroenterol. 2017;10(11):889–905. doi: 10.1177/1756283X17731520 4)Pharmacol Rep. 2021 Oct;73(5):1427-1438. doi: 10.1007/s43440-021-00290-8

Die Speicherung beginnt in der Leber. Andere Organe werden umso mehr betroffen, je überladener die Leber ist. So findet sich ein krankheitstypischer brauner Farbring am Auge (Kayser-Fleischer-Kornealring, s. u.) erst, wenn auch das Gehirn bzw. zentrale Nervensystem in die Kupferspeicherung einbezogen ist (siehe hier).

Kupferansammlung in Leberzellen: Ursache an der Kupferansammlung in den Leberzellen (Hepatozyten) ist ein defekter Kupfertransport innerhalb der Zellen. Am Transport von Kupfer zum Trans-Golgi-Netzwerk ist eine ATPase beteiligt. Von dort wird es an Coeruloplasmin gekoppelt in die Galle ausgeschieden. Wenn dieser Transport defekt ist, sammelt sich Kupfer in der Leber und später im gesamten Körper an und führt über oxidativen Stress und Schädigung von Mitochondrien zu Zellschäden.

Genetische Grundlage: Als Ursache des Morbus Wilson sind Mutationen der Kupfer-transportierenden ATPase (ATP7B) festgestellt worden. Sie ist für den Kupfertransport in der Leber und die Ausscheidung in die Galle verantwortlich. Das Gen für ATP7B liegt auf Chromosom 13. Inzwischen sind über 250 Mutationen bekannt, die häufigste ist (in etwa 15% der homozygoten Fälle) H1069Q.

Die verwandte Mencke´sche Erkrankung ist durch einen Defekt des Gens ATP7A gekennzeichnet, das – wie das Wilson-Gen (ATP7B) – für eine Kupfer-transportierende ATPase kodiert, die Kupfer aus Körperzellen heraustransportiert (siehe hier).

Funktionsstörung der Leberzellen: Das ATP-abhängige Transportprotein für Kupfer im Golgiapparat der Leberzellen (Hepatozyten) ist wegen einer Missense-Mutation defekt. Dies ist die Ursache dafür, dass Kupfer nicht mehr aus dem Zytosol in das Trans-Golgi-Kompartment gelangen kann, das für die Kopplung an Apo-Coeruloplasmin zuständig ist. Damit kann es nicht mehr aus der Leberzelle in die Galle (hepatobiliär) ausgeschieden werden. Es akkumuliert als freies Kupfer in den Leberzellen. Freies, nicht proteingebundenes Kupfer wirkt toxisch. Es führt zuerst zu strukturellen Veränderungen der Zellorganellen (z. B. der Mitochondrien), die Funktionsstörungen zur Folge haben. 5)Int J Mol Sci. 2015 Mar 20;16(3):6419-31 Dann jedoch kann es zur Zerstörung der Leberzellen führen. Wenn dadurch in großen Stil Leberzellen zugrunde gehen, wird auf einen Schlag viel Kupfer frei, das wiederum zu Zellschäden führt bzw. sie verstärkt. Es kommt die lebensbedrohliche Wilson-Krise zustande.

Störung des Kupfertransports: Unabhängig von dem Kupferexkretionsdefekt besteht eine ätiologisch unklare Störung der Coeruloplasminsynthese, die zu einer verminderten Coeruloplasminkonzentration im Blut führt, was für die übermäßige Kupferaufnahme verschiedener Organe von großer Bedeutung ist. Da Kupfer auch in anderen Organen toxisch wirkt, kann eine Vielzahl von Symptomen und Folgezuständen auftreten.

→ Zum Kupferstoffwechsel siehe hier.

Symptomatik und klinisches Bild

Primär hepatische Symptomatik

Bei der Erstdiagnose eines Morbus Wilson finden sich bereits in über 40 % Ösophagusvarizenblutung, Ikterus, Leberhautzeichen und Hepatosplenomegalie.

Primär extrahepatische Symptomatik

Augen

Kayser-Fleischer Kornealring bei einem Kind mit Morbus Wilson

Sonnenblumenkatarakt, erkennbar unter der Spaltlampe

Augensymptome sind Hinweise auf eine neurologische Beteiligung der Kupferspeicherkrankheit:

  • Kayser-Fleischer-Kornealring: Er ist Folge einer Kupferablagerung und in ca. 80% vorhanden; Er stellt kein Frühsymptom dar und kommt in der Regel nur bei gleichzeitigem Vorliegen neurologischer Symptome vor. Sein Nachweis ist ein wichtiges diagnostisches Kriterium für den M. Wilson. Unter der Therapie ist er reversibel. Seine Kontrolle dient daher der Therapiekontrolle.
  • Sonnenblumenkatarakt: Sie ist nicht so häufig, beeinträchtigt die Sehkraft kaum, tritt meist mit dem Kayser-Fleischer-Kornealring gemeinsam auf und ist unter der Therapie ebenfalls reversibel.

Zentralnervensystem

Symptome einer Mitbeteiligung des zentralen Nervensystems 6)Parkinsonism Relat Disord. 2018 Jan 4. pii: S1353-8020(18)30007-5. doi: … Continue reading 7) 2014 Jan;23(1):195-203. finden sich bei der Erstmanifestation bereits in 34% der Fälle. Zu ihnen gehören:

  • Störungen der Motorik
    • Dystonie: Fehlhaltungen, Verkrampfungen),
    • Koordinationsstörungen (Fein-, später Grobmotorik),
    • gestörtes Gangbild (z. B. stolpernd),
  • Sprechstörungen (Dysarthrie),
  • Tremor (Intentions-, später Ruhetremor),
  • pathologische Reflexe,
  • Dysphagie,
  • Persönlichkeitsstörungen und Verhaltensauffälligkeiten (bei der Erstmanifestation in 10%).

Das Vorliegen einer neurologischen Symptomatik verschlechtert die Prognose einer Wilson-Krankheit. 8)Parkinsonism Relat Disord. 2018 Jan 4. pii: S1353-8020(18)30007-5. doi: … Continue reading

Nieren

Eine Einschränkung der Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) ist eine Spätmanifestation des Morbus Wilson. Es kann zur Nephrokalzinose und Nephrolithiasis (durch Störung der Kalziumexkretion) kommen.

Knochen, Skelett

Skelettsymptome gehören zur Spätmanifestation mit Osteomalazie oder Osteoporose,
Eine Osteoarthritis wird durch Kupferablagerungen hervorgerufen. Eine gelegentlich zu beobachtende Osteomalazie ist meist renal bedingt und wird durch eine Einschränkung der Phosphat- und Bikarbonatresorption erklärt. Eine ebenfalls eher seltene Gicht entsteht durch Störung der Harnsäuresekretion. entzündlichen oder degenerativen Gelenkveränderungen (besonders an der Patella), Neigung zu Frakturen bei inadäquaten Traumata.

Blut

Im Rahmen einer akuten Wilson-Krise als Folge eines akuten Leberversagens kommt es zu akuter Hämolyse (bei der Erstmanifestation in 10-15%), Leukopenie, Thrombopenie und hämorrhagischer Diathese.

Herz

Bei fortgeschrittener Erkrankung kommt es durch Kupfereinlagerungen zu einer Kardiomyopathie mit Rhythmusstörungen und Neigung zur Hypotonie.

Diagnostik des Morbus Wilson

Die Wilson-Krankheit beginnt in aller Regel weit vor den 40sten Lebensjahr symptomatisch zu werden. Dennoch wird die Krankheit nur in seltenen Fällen auch später noch diagnostiziert. Unter den Differentialdiagnosen einer chronischen Leberkrankheit, die im Alter von über 40 J erstmals diagnostiziert wird, spielt der Morbus Wilson daher kaum eine Rolle. Allerdings sollte auch dann noch an ihn gedacht werden, da eine Leberzirrhose lange Zeit übersehen werden kann, und da auch vielfach neurologische Symptome lange Zeit fehlinterpretiert werden. 9)Gastroenterology. 2007 Apr;132(4):1294-8

Die Diagnostik stützt sich wesentlich auf Parameter des Kupferstoffwechsels im Blut (s. u.). Wegen der Vielfalt der Mutationen des Wilson-Gens ist eine molekulargenetische Untersuchung aufwendig.

Labor

Diagnostik der Wilson-Krankheit:

In der Regel wird bei Verdacht auf Morbus Wilson zunächst Coeruloplasmin bestimmt. Coeruloplasmin-Werte von < 200 mg/l gelten als stark hinweisend. Sie sind in 85-90% erniedrigt. In einer Chinesischen Arbeit wird ein Cutoff von 150 mg/l empfohlen. 10) 2018 Jan 11;13(1):e0190887. doi: 10.1371/journal.pone.0190887

Befunde, die zur Diagnosestellung und zur Verlaufskontrolle zusätzlich erforderlich sind:

  • Kupfer i.S.: erniedrigt (in ca. 90%),
  • freies Kupfer im Serum: erhöht (praktisch immer über 50 µg/dl!),
  • Kupfer im 24-Stundenurin: über 100 µg/Tag erhöht (besonders starke Kupferausscheidung nach Gabe von Chelatbildnern, z.B. Metalcaptase).

Die molekulargenetische Bestimmung des Wilson-Gens (ATP7B-Gen, s.o.) sichert die Diagnose. Sie sollte im Fall eines Mutationsnachweises auch bei engen Blutsverwandten durchgeführt werden. Inzwischen sind über 500 Missense-Mutationen bekannt. 11) 2017 Apr 4;16:19. doi: 10.1186/s12991-017-0142-6 12) 2017 Nov;10(11):889-905. doi: 10.1177/1756283X17731520. Epub 2017 Oct 3.

-> Mehr zu Laborwerten.

Diagnostik von Folgeschäden:

  • Leberwerte inkl. Syntheseleistungsparameter der Leber: Sie sollen über eine mgliche Leberinsuffizienz Auskunft geben, wie sie in späten Stadien der Krankheit auftreten kann. Die alkalische Phosphatase kann ungewöhnlicherweise im Bereich der unteren Normgrenze oder erniedrigt ausfallen.
  • Nierenwerte: sie sollen eine mögliche Niereninsuffizienz anzeigen.
  • Blutbild und Hämolysezeichen: durch krisenhaft aus den geschädigten Leberzellen frei werdendes Kupfer kann es zu einer Hämolyse kommen. In dem Fall sind freies Hämoglobin, niedriges freies Haptoglobin und erhöhtes indirektes Bilirubin zu gewärtigen, sowie durch rasche Nachbildung roter Blutkörperchen eine Retikulozytose.

Bestimmung des Kupfergehalts

Atomspektrometrisch 250-3.000 µg/g Trockengewicht bei Homozygoten, 55-250 µg/g Trockengewicht bei Heterozygoten. Wegen ungleichmäßiger Verteilung des Kupfers ist ein „sampling error“ möglich. Erhöhter Kupfergehalt der Leber kommt auch bei chronischen Cholestasen, z.B. PBC und PSC, und bei angeborenen Gallengangsdefekten, wie dem Alagille-Syndrom, vor.

Kupfernachweis in einer Gewebeprobe

Histologischer Nachweis von Kupfer mit der Rhodaninfärbung (nicht Rhodamin!) und von Kupfer-Proteinkomplex mit Orcein. Sie können in frühen Stadien negativ sein. Am zuverlässigsten gibt die Atomabsorptionsspektrophotometrie die Kupferkonzentration im Lebergewebe an.

Nachweis einer Hirnschädigung

Eine Schädigung der Basalganglien durch Kupferablagerungen lässt sich durch bildgebende Verfahren (Neuroimaging, z. B. durch MRT) relativ sicher nachweisen.

Diagnosealgorithmus

Erste Hinweise auf einen Morbus Wilson können sein:

  • eine ungeklärte Leberzirrhose,
  • eine ungeklärte neurologische Symptomatik oder
  • ein akutes Leberversagen mit hämolytischer Krise im Alter zwischen 6 und 40 Jahren.

Wenn dadurch an die Möglichkeit eines Morbus Wilson gedacht wird, folgt eine Bestimmung von Kupfer im Serum (gesamtes und freies Kupfer) und im 24-Stunden-Urin, ergänzt durch die Bestimmung von Coeruloplasmin.

Durch niedriges Coeruloplasmin und hohe Kupferausscheidung (im 24-Stundenurin) sowie durch den Nachweis von Läsionen der Basalganglien durch Neuroimaging kann die Diagnose eines Morbus Wilson bereits hochwahrscheinlich gemacht werden. Durch eine Leberbiopsie mit Kupferbestimmung im Lebergewebe kann sie gesichert und gleichzeitig die Ausprägung des Leberschadens abgeschätzt werden. Eine genetische Sicherung ist nicht immer erforderlich, kann aber zur Diagnostik von blutsverwandten Genträgern sinnvoll sein.

Es folgen Untersuchungen bezüglich Folgeschäden an Gehirn, Augen, Nieren, Skelettsystem, Herz, Blut.

Differentialdiagnosen

Bei akutem Beginn (Wilson-Krise)

Bei einer Wilson-Krise können eine fulminante Hepatitis oder andere Ursachen einer akuten Leberdystrophie schwierige Differenzialdiagnosen darstellen, insbesondere, wenn die Kupferspeicherkrankheit bis dahin noch unbekannt ist. Zu Differenzierung können helfen:

  • Leberwerte erhöht und zudem Hämolyse,
  • Kupfer i. S. (ist bei der Wilson-Krise meist stark erhöht),
  • Kayser-Fleischer-Kornealring fehlt meist noch bei der Erstmanifestation,
  • Coeruloplasminkonzentration (bei 10-15% der an M. Wilson Erkrankten normal).

Hinweise für M. Wilson sind bei akutem Beginn anamnestische Angaben von frühkindlichen Lebererkrankungen oder neurologischen Erkrankungen, Nachweis einer nichtsphärozytären, Coombs-neg. hämolytischen Anämie, Leberversagen mit auffallend geringer Aktivität der Transaminasen und auffallend verminderter Aktivität der alkalischen Phosphatase.

→ Mehr zur Wilson-Krise siehe hier.

Bei chronischem Verlauf

Leberzirrhosen anderer Genese, PBC, PSC, angeborene chronische Cholestasen (Gallengangsatresie, Alagille Syndrom). Befunde, die u. U. keine eindeutige Schlussfolgerung zulassen:

  • Coeruloplasmin i. S. ist meist erniedrigt, kann aber auch bei anderen Leberzirrhosen im Stadium der Dekompensation mit Syntheseleistungsstörung erniedrigt sein;
  • der Kupfergehalt der Leber ist erhöht, er kann aber auch bei chronischen Cholestasen, wie PBC und PSC, erhöht sein;
  • der Kayser-Fleischer-Kornealring kann – vor allem in den Anfangsstadien – fehlen.

Therapie des Morbus Wilson

Die Behandlung der Wilson-Krankheit 13) 2018 Feb;66(2):334-344. doi: 10.1097/MPG.0000000000001787. basiert grundsätzlich auf

  • der Entfernung überschüssigen Kupfers aus dem Körper mit Chelatbildnern wie D-Penicillamin oder Trientin und
  • einer Hemmung der Kupferaufnahme aus dem Darm durch Zinksalze,
  • der Reduktion einer eventuell erhöhter Kupferbelastung durch Trinkwasser oder Ernährung,
  • einer Lebertransplantation im Fall einer akuten Lebrdystrophie (Wilson-Krise) oder einer Leberzirrhose im Endstadium.

Diät

Grundlage der Therapie ist eine kupferarme Diät. Relativ kupferreiche Nahrungsmittel, die vermieden werden sollten, sind beispielsweise Innereien, Leber (Kalbsleber enthält etwa 8-9 mg/100g), Austern, Hülsenfrüchte, Fische, Nüsse (Haselnüsse enthalten über 1 mg/100g), Kakao. Auch Portwein soll relativ viel Kupfer enthalten.

Es muss darauf geachtet werden, dass Wasserleitungen und Kochgeschirr kupferfrei sind.

Der normale Tagesbedarf an Kupfer beträgt nur 1,5 – 3 mg.

Medikamente

Folgende Medikamente werden bei der Behandlung des Morbus Wilson verwendet: 14)Sci Prog. 2013;96(Pt 1):19-32

Dosierungsangaben dürfen nicht ungeprüft übernommen werden!

D-Penicillamin (Mittel der Wahl)

D-Penicillamin ist ein Mittel, das Kupfer komplexiert (Chelatbildner) und damit löslich und ausscheidungsfähig macht. Es wirkt über eine Erhöhung der Kupferausscheidung im Urin.

Nebenwirkungen: Eine Reihe von Nebenwirkungen sind zu beachten. Dazu gehören toxische und allergisch-hypererge Reaktionen, Wundheilungsstörungen, Anti-Vitamin-B6-Wirkung, Verschlechterung der (besonders neurologischen) Symptome zu Beginn der Therapie (bei 10-20% der Erkrankten).

Dosierung: zu Beginn 20-30 mg/kg KG/Tag in drei Einzeldosen vor den Mahlzeiten; nach Besserung: 10-15 mg/kg KG/Tag; Dauermedikation (meist nach 4-6 Monaten, wenn die 24-Stunden-Kupferausscheidung unter 500 µg gesunken ist): 7,5 mg/kg KG/Tag; bei bestehender Schwangerschaft: 5-7,5 mg/kg KG/Tag.

Regelmäßige Kontrollen der Kupferausscheidung im Urin.
Zur Therapie des manchmal symptomatischen Vitamin-B6-Mangels wird 25 mg/d Pyridoxin empfohlen.

Mehr dazu siehe hier.

Trientine

Trientine ist ebenfalls ein Chelatbildner, der die Kupferausscheidung über den Urin erhöht.

Indikation: Penicillaminunverträglichkeit.
Nebenwirkungen: ähnlich denen des Penicillamins, aber seltener (auf Eisenmangel achten!).

Dosierung: zu Beginn: 3×600 mg/Tag; bei Besserung: 2×600 mg/Tag

Regelmäßige Kontrollen der Kupferausscheidung im Urin.

Zinksulfat

Zink wirkt über eine Hemmung der enteralen Kupferaufnahme im Darm.

Indikationen: Aufrechterhaltung einer ausgeglichenen Kupferbilanz nach anfänglicher Kupferausschwemmung mit D-Penicillamin; Indikation auch bei präsymptomatischen Patienten (keine klinischen Symptome durch Leberzirrhose oder Beteiligung des zentralen Nervensystems), sowie bei bestehender Schwangerschaft. Nebenwirkungen sind nicht bekannt.

Dosierung: 3 mg/kg KG/Tag verteilt auf drei Einzeldosen; verträglicher sind Zinkazetat, Zinkorotat oder Zinkhistidin.

Urinkontrollen.

Lebertransplantation

Eine Lebertransplantation führt zur definitiven Heilung. Als Indikationen kommen in Frage das akute Leberversagen, die dekompensierte Leberzirrhose und eine wegen Nebenwirkungen nicht durchführbare medikamentöse Therapie.

Prognose

Bei Beginn der Therapie im Frühstadium der Erkrankung ist die Lebenserwartung nicht eingeschränkt. In späteren Stadien bei schon bestehenden irreversiblen Schäden kann die Progredienz der Erkrankung durch die Therapie aufgehalten werden.

Neue Entwicklungen

Es werden Fortschritte in der Behandlung der Wilson-Krankheit durch eine Gentherapie oder durch Stammzellen erwartet. 15)World J Hepatol. 2021 Jun 27;13(6):634-649. DOI: 10.4254/wjh.v13.i6.634 . 16) 2017 Jan 13;10:9-19. doi: 10.2147/TACG.S79121. eCollection 17)Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2021 Jan 20;29(1):21-24. Chinese. DOI:  … Continue reading 18)Hum Gene Ther. 2019 Dec;30(12):1494-1504. DOI: 10.1089/hum.2019.148


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Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


Literatur

Literatur
1, 15 World J Hepatol. 2021 Jun 27;13(6):634-649. DOI: 10.4254/wjh.v13.i6.634 .
2 Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):21. doi: 10.1038/s41572-018-0018-3
3 Therap Adv Gastroenterol. 2017;10(11):889–905. doi: 10.1177/1756283X17731520
4 Pharmacol Rep. 2021 Oct;73(5):1427-1438. doi: 10.1007/s43440-021-00290-8
5 Int J Mol Sci. 2015 Mar 20;16(3):6419-31
6, 8 2018 Jan 4. pii: S1353-8020(18)30007-5. doi: 10.1016/j.parkreldis.2018.01.007.
7 2014 Jan;23(1):195-203.
9 Gastroenterology. 2007 Apr;132(4):1294-8
10 2018 Jan 11;13(1):e0190887. doi: 10.1371/journal.pone.0190887
11 2017 Apr 4;16:19. doi: 10.1186/s12991-017-0142-6
12 2017 Nov;10(11):889-905. doi: 10.1177/1756283X17731520. Epub 2017 Oct 3.
13 2018 Feb;66(2):334-344. doi: 10.1097/MPG.0000000000001787.
14 Sci Prog. 2013;96(Pt 1):19-32
16 2017 Jan 13;10:9-19. doi: 10.2147/TACG.S79121. eCollection
17 Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2021 Jan 20;29(1):21-24. Chinese. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20201104-00598.
18 Hum Gene Ther. 2019 Dec;30(12):1494-1504. DOI: 10.1089/hum.2019.148