Entstehung der Leberzirrhose

Die Entstehung der Leberzirrhose ist an eine Aktivierung der Kollagen-bildenden Zellen der Leber gebunden. Und die entsteht in Begleitung einer, wenn auch minimalen, chronischen Entzündung. Bereits in den Anfangsstadien finden sich vermehrte Kollagenfasern im Parenchym. Es bildet sich zunächst eine nur diskrete und nur histologisch nachweisbare Leberfibrose. Im Laufe der Entwicklung formt sich ein festes Narbengeflecht; die Leber verhärtet sich und schrumpft zunehmend; es entwickelt sich das Vollbild der Leberzirrhose.


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Pathogenese der Narbenbildung

Auch wenn es viele verschiedene Auslöser (siehe hier) gibt, so ist in jedem Fall der Pathomechanismus der Bildung einer Leberzirrhose sehr ähnlich. Entscheidend ist eine apparente oder schwelende Entzündung. Sie ist durch die Einwanderung von Immunzellen in die Leber charakterisiert, welche wiederum einerseits zur  Apoptose von Leberzellen und andererseits zur Aktivierung von Ito-Zellen und Reparationsvorgängen in Form einer Narbenbildung führen.

Die Kollagenbildung erfolgt über Aktivierung von Ito-Zellen (stellate cells), die sich in Myofibroblasten umformen, und von in Portalfeldern liegenden Fibroblasen. Wesentlich für die Aktivierung dieser Zellen zur Bildung extrazellulärer Matrix mit Kollagenfasern sind Kupffer-Zellen, die als hepatische Makrophagen auf interne und externe Reize hin Entzündungsmediatoren (proinflammatorische Zytokine) ausschütten.

Auch Monozyten (speziell die Untergruppe inflammatorischer Ly6c+ (Gr1+)-Monocyten), die in die Leber einwandern, können sich in Gewebsmakrophagen umwandeln und diese Funktion übernehmen [1]. Je nach Funktionszustand können sie laut Experimenten an Tiermodellen aber auch antiinflammatorisch wirken und Kollagenfasern wieder degradieren [2][3].

Die Rekrutierung der Untergruppe von Monozyten, die zur Fibrogenese und damit zur Zirrhosebildung anregen, ist Ziel der Forschung mit Blickrichtung auf eine mögliche therapeutische Interventionsmöglichkeit [4].

Aspekte der Fibrosierung

Fibrosierung des Lebergewebes: Durch kontinuierliche, über größere Zeiträume progrediente Nekrotisierung von einzelnen Hepatozyten oder -gruppen kommt es einerseits zur Fibrosierung und andererseits zur Regeneration von Hepatozyten und Gallengangsepithelien. Diese ungeordnet und gesteigert ablaufenden Vorgänge führen zu einer Änderung der Leberarchitektur, so dass Gefäßversorgung der Leberläppchen und Mikrozirkulation in den Leberazini gestört sind.

Ito-Zellen (hepatic stellate cells (HSC), vitamin A-storing cells) werden bei ihrer Aktivierung zu hepatischen Myofibroblasten, die eine zentrale Rolle für die Fibrogenese der Leber zu spielen scheinen[5]. Die experimentelle Antagonisierung des TGF-beta-Receptor-Signalwegs moduliert die Fibrosebildung [6]. Hier werden therapeutische Perspektiven aufgezeigt [7].

Adipokine sind “Hormone” des Fettgewebes wie Leptin, Adiponektin und Resistin. Ihre Fehlfunktion kann zur Fibroseentwicklung in der Leber beitragen, was bei der nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis (NASH) eine entscheidende Rolle zu spielen scheint [8].

Leberinsuffizienz

Bei fortschreitendem Prozess lässt die Leber in ihren Stoffwechselfunktionen nach; es kommt zur Leberinsuffizienz mit Nachlassen der Bildung von Albumin und von Gerinnungsfaktoren, der Quickwert steigt, die Blutungsneigung nimmt zu. Auch vermag die Leber nicht mehr ausreichend Galle zu bilden, es kommt schließlich zur Gelbsucht.

Blutstau vor der Leber

Durch die Verhärtung der Leber erhöht sich der Organwiderstand und es kommt zum Blutstau vor der Leber, der sich in den Magendarmtrakt und die Milz fortsetzt. Im Ultraschallbild des Oberbauchs findet man eine Erweiterung der Pfortader mit verlangsamtem Blutfluss. Der Pfortaderhochdruck (portale Hypertension) ist Ursache für Umwegskreisläufe um die Leber, so auch über die Magenvenen am Fundus zum Ösophagus hin. Sie erhöht das Risiko einer Ösophagusvarizenblutung.

 


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Literatur

  1. ? Gastroenterology. 2005 Jan; 128(1):138-46.
  2. ? Inflamm Allergy Drug Targets. 2009 Sep;8(4):307-18
  3. ? Fibrogenesis Tissue Repair. 2012 Jun 6;5 Suppl 1:S27.
  4. ? Front Physiol. 2012;3:56. doi: 10.3389/fphys.2012.00056. Epub 2012 Oct 19
  5. ? Int J Biochem Cell Biol. 2006 Feb;38(2):135-51. Epub 2005 Sep 23
  6. ? Eur J Surg Suppl. 2002; (587): 100-12
  7. ? Int Immunopharmacol. 2013 Feb;15(2):275-81
  8. ? Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2005; 9: 279-84