Dubin-Johnson-Syndrom

Das Dubin-Johnson-Syndrom (DJS) ist eine genetisch bedingte, autosomal rezessiv vererbte Störung der Ausscheidung von konjugiertem Bilirubin in die Galle. Charakteristisch ist die Einlagerung von schwarzem Pigment in die Leber. 1)Medicine (Baltimore). 1954 Sep; 33(3):155-97.

Entstehung

Der Defekt des Dubin-Johnson-Syndroms liegt beim Transport von Bilirubin aus der Leberzelle (Hepatozyt) durch die Gallenkapillarmembran in die Galle. Während die Aufnahme von unkonjugiertem Bilirubin in die Leberzellen und die intrazelluläre Konjugation mit Glukuronsäure ungestört ablaufen, kann das nun konjugierte und damit wasserlöslich gemachte Bilirubin (direktes Bilirubin) nicht durch die Gallenkapillarmembran in die Galle ausgeschieden werden. Das dafür erforderliche kanalikuläre “multidrug-resistance protein” (cMRP, MRP2) ist beim DJS defekt. 2) 1996 May;23(5):1061-6. 3) 1997 Jun;25(6):1539-42.

Folge ist eine vermehrte Speicherung des Bilirubins als melaninartiges schwarzes Pigment in den Hepatozyten. Ein Rückstau konjugierten Bilirubins ins Blut führt zu einer verlängerten neonatalen Gelbsucht bzw. in älterem Lebensalter zu einer oft nur milden “konjugierten” Hyperbilirubinämie.

Der Transporter für konjugiertes Bilirubin cMOAT (canalicular multispecific organic anion transporter, identisch mit dem multidrug-resistance-associated protein MRP2) ist defekt. Durch Mutation kann die ATP-Bindung an das Protein gestört sein. 4)Hepatology 2002; 36: 1236-1245 Damit ist der kanalikuläre Transport organischer Anionen (wie Coproporphyrin I, Konjugaten von Bilirubin, Bromsulphthalein, Indozyaningrün, Glutathion, sulfatierten und glukuronidierten Gallensäuren, Röntgenkontrastmitteln, vieler Medikamenten etc.) in die Galle nicht möglich. Die Ausscheidung von Gallensäuren ist dagegen nicht gestört. 5) 2016 Mar;79(3):378-86. doi: 10.1038/pr.2015.247.

Klinik

Die Symptomatik eines Dubin-Johnson-Syndroms kann erstmalig als verlängerter Neugeborenenikterus zutage treten. In etwa 50% wird die Diagnose daher bereits in der postpartalen (nachgeburtlichen) Zeit stellbar. Ansonsten jedoch wird DJS erst in der späteren Kindheit und Jugend / Adoleszenz durch einen chronischen oder intermittierenden, meist milden Ikterus ohne sonstige klinische Symptome auffällig. Die Symptomatik kann aber auch erst im Erwachsenenalter apparent werden. Eine Demaskierung erfolgt bei Frauen oft durch Antikonzeptiva.

Diagnostik

Ein prolongierer neonataler Ikterus muss immer abgeklärt werden; hier kommen ein Gallengangsverschluss, eine Behinderung des Galleflusses, eine Hämolyse und immer auch eine angeborene Stoffwechselstörung in Betracht. Bei älteren Kindern lässt eine milde fluktuierende Gelbsucht am ehesten an eine Leberkrankheit oder eine Hämolyse denken.

Die Hämolyseparameter sind beim DJS jedoch negativ und das Bilirubin erweist sich als konjugiertes (direktes) Bilirubin, was an einen Gallestau (obstruktive Cholestase) denken lässt. Die Cholestaseenzyme jedoch sind normal. Damit gerät eine Stoffwechselstörung des Bilirubins ins engere Blickfeld, so vor allem das DJS und das Rotor-Syndrom. Das Meulengracht-Syndrom ist wegen der indirekten Hyperbilirubinämie bereits ausgeschieden. Eine Unterscheidung des DJS zum Rotor-Syndrom gelingt durch

  • die HIDA-Szintigraphie. Sie zeigt eine normale Ausscheidung von anderen gallepflichtigen Substanzen.
  • eine Leberbiopsie: eine immunhistochemische Färbung auf MDR2 und der Nachweis des abnormalen schwarzen Leberpigments sind diagnoseweisend. 6) 2018 Feb 28. pii: S0022-3476(17)31753-5. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.12.058.

Die Diagnose wird durch molekulargenetische Testung von MDR2 (cMAOT) bestätigt.

Eine besondere diagnostische Schwierigkeit besteht, wenn das DJS mit einem Gilbert-Meulengracht-Syndrom assoziiert ist. Eine genetische Testung ist in diesen Fällen unabdingbar. 7) 2005 Jul;129(1):315-20. 8) 2016 May;24(5):704-9. doi: 10.1038/ejhg.2015.181.

Ein ähnlich schwieriges diagnostisches Problem besteht, wenn ein DJS mit einer intrahepatischen Schwangerschaftscholestase zusammenfällt. Auch hier hilft nur eine molekulargenetische Testung auf MDR2 weiter. 9) 2017 Sep 18;10(1):487. doi: 10.1186/s13104-017-2811-6.

Labor

Unter den Laborwerten der Leber findet sich eine Erhöhung des direkten Bilirubins (2 bis 5fach, maximal auch 25fach) ohne Erhöhung der Cholestaseenzyme (Gamma-GT und alkalische Phosphatase sind normal). Diese Konstellation weist auf eine genetische Störung des Bilirubinstoffwechsels hin und ist auch für das Rotor-Syndrom typisch. Eine Unterscheidung der beiden gelingt durch die HIDA-Szintigraphie (s. u.) sowie durch eine Leberbiopsie (die aber zur Diagnosestellung nicht erforderlich ist).

Die Gesamt-Koproporphyrine sind nicht erhöht, aber Koproporphyrin I ist auf >80% der Gesamtkoproporpyrine erhöht (normal <65%; im Gegensatz zum Rotor-Syndrom). 10) 2013 Oct 14;19(38):6398-407. doi: 10.3748/wjg.v19.i38.6398.

→ Mehr zu Cholestaseparametern.

Sonographie

In der Sonographie der Leber finden sich beim Dubin-Johnson-Syndrom keine Zeichen gestauter Gallenwege. Damit wird die Differenzialdiagnose eines Gallestaus (obstruktive Cholestase) unwahrscheinlich.

→ Mehr zur Sonographie der Leber

Röntgen

Das Cholangiogramm ist wegen Störung der Ausscheidung von Röntgenkontrastmittel negativ! (Differenzialdiagnose: Alagille Syndrom!)

Szintigraphie

Mit HIDA markieren sich die Leber, nicht aber Gallenwege und Gallenblase. Beim Rotor-Syndrom fehlt die markante Anfärbung der Leber.

→ Mehr zur Szintigraphie

Laparoskopie

Makroskopisch imponiert bei der Laparoskopie beim DJS die typische “scharzbraune Leber”. Es handelt sich um ein autofluoreszierendes melaninartiges lysosomales Pigment. 11)Pigment Cell Res. 1987; 1(2):69-75.

Histologie

Im histologischen Präparat einer Lebergewebsprobe finden sich eine Ablagerungen eines schwarzen Pigments in den Leberzellen.

Prognose

Die Prognose des DJS ist gut. Mit zunehmendem Alter wurden in kleinen Studien keine Verschlechterungen beobachtet. 12) 2005 Apr;40(4):366-70.

Therapie

Eine spezifische Therapie gibt es nicht; Antikonzeptiva sollten vermieden werden.


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Verweise

 


Literatur   [ + ]

1. Medicine (Baltimore). 1954 Sep; 33(3):155-97.
2. 1996 May;23(5):1061-6.
3. 1997 Jun;25(6):1539-42.
4. Hepatology 2002; 36: 1236-1245
5. 2016 Mar;79(3):378-86. doi: 10.1038/pr.2015.247.
6. 2018 Feb 28. pii: S0022-3476(17)31753-5. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.12.058.
7. 2005 Jul;129(1):315-20.
8. 2016 May;24(5):704-9. doi: 10.1038/ejhg.2015.181.
9. 2017 Sep 18;10(1):487. doi: 10.1186/s13104-017-2811-6.
10. 2013 Oct 14;19(38):6398-407. doi: 10.3748/wjg.v19.i38.6398.
11. Pigment Cell Res. 1987; 1(2):69-75.
12. 2005 Apr;40(4):366-70.