Gallensäuren

Gallensäuren sind Stoffwechselprodukte der Leber, die von ihr in die Galle ausgeschieden und im Darm zur Fettverdauung und -resorption benötigt werden. Sie beeinflussen nach neueren Erkenntnissen jedoch darüber hinaus vielfältig den Gesamtstoffwechsel des Körpers und seinen Ernergiehaushalt. Je nach Struktur und Konzentration wirken sie zudem auch antientzündlich oder toxisch. Inzwischen sind zentrale Regulatoren im Stoffwechsel bekannt, an denen Gallensäuren dabei angreifen; sie versprechen, wirksame therapeutische Ziele zur Bekämpfung von Übergewicht, Herzkreislaufkrankheiten, chronsiche Leberkrankheiten und chronisch entzündliche Darmkrankheiten zu darzustellen. 1) 2019 Oct 15. doi: 10.1038/s41574-019-0266-7. 2) 2011 Jun;4(3):210-8. doi: 10.1111/j.1752-8062.2011.00272.x. 3) 2011 Jun;4(3):210-8. doi: 10.1111/j.1752-8062.2011.00272.x.


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Eigenschaften

Gallensäuren gehören zu einer Familie von Verbindungen mit einem Steroidgrundgerüst und einer Seitenkette, die in der Leber aus Cholesterin synthetisiert und mit der Galle in den Darm ausgeschieden werden. Während in der Galle Gallensäuren im millimolaren Bereich vorliegen, liegt ihre Konzentration im Blut im mikromolaren Bereich. Sie sind dort ganz überwiegend an Albumin gebunden und damit als Emulgatoren unschädlich. Bei einer Gelbsucht durch Gallestau (Cholestase) steigt die Gallensäurekonzentration im Blut stark an.

Je nach ihrer Struktur (dem Hydroxylierungsgrad und der Art der Seitenkette) sind Gallensäuren unterschiedlich wasser- oder/und fettlöslich. Einige von ihnen sind sowohl hydrophil als auch lipophil und entfalten damit “amphiphile” Eigenschaften (sowohl hydrophil als auch lipophil).

Einzelne Gallensäuren

Im Körper gibt es eine Reihe von Gallensäuren, denen alle ein spezielles Steroidgrundgerüst eigen ist. Sie unterscheiden sich in der Zahl und der räumlichen Orientierung der OH-Gruppen und in den Seitengruppen.

Taurocholsäure und Glykocholsäure gehören zu den amphiphilen Gallensäuren und kommen in der Galle in hoher Konzentration vor. Sie sind Tauro- und Glykokonjugate der Cholsäure, die in unkonjugierter Form praktisch nicht in der Galle erscheint. In wässrigem Milieu lagern sie sich so aneinander, dass die hydrophilen Bezirke ihrer Oberfläche nach außen (zur wässrigen Umgebung) und die lipophilen (oder hydrophoben) nach innen zeigen. Es bilden sich so “Mizellen” aus mehreren aneinander liegenden Gallensäuremolekülen. Mizellen sind im Körper insofern von Bedeutung, als sie die Fähigkeit besitzen, lipophile Substanzen in ihrem Inneren aufzunehmen und ihre Lösung zu vermitteln: sie wirken als Lösungsvermittler oder Emulgatoren. Im Darm werden die Gallensäuren körpereigene und bakterielle Enzyme verändert; sie können an Hydrophilie verlieren und toxisch wirken. So wird aus Cholsäure (mite 3 OH-Gruppen am Steroidgerüst) Chenodesoxycholsäure (mit 2 OH-Gruppen) und aus dieser in geringem Maße die toxische Lithocholsäure (mit 1 OH-Gruppe).

Chenodesoxycholsäure ist von Bedeutung, da sie hilft, Cholesterin zu lösen, was zur Gallensteinvermeidung oder -auflösung beiträgt. Sie ist aber auch Vorstufe der im Darm aus ihr gebildeten Lithocholsäure. Selbst ist die Chenodesoxycholsäure nur gering toxisch; die Lithocholsäure dagegen wirkt stark toxisch, speziell auf die Leber, die sie aus dem Pfortaderblut aufnimmt.

Ursodesoxycholsäure, eine weitere Gallensäure, kommt im menschlichen Körper kaum vor, ist aber eine der Hauptgallensäuren in Bären (daher der Name Urso). Sie fördert als Medikament die Auflösung von Gallensteinen, sie übt praktisch keine wesentlichen Nebenwirkungen aus. (Zu Ursodesoxycholsäure siehe hier.)

Obeticholsäure ist ein synthetisches Derivat der Chenodesoxycholsäure, das sehr viel stärker an den nukleären FXR (farnesoid X receptor) bindet. Seine antientzündliche Wirkung scheint sich zur Therapie der PBC und der NASH besonders zu eignen (siehe hier) 4)Expert Rev Clin Pharmacol. 2016;9(1):13-26 5)Dig Dis Sci. 2016 May;61(5):1398-405. (Zu Obeticholsäure siehe hier.)

Funktionen im Körper

Die amphiphile Eigenschaft von Gallensäuren kommt im Körper an zwei Stellen besonders zur Wirkung.

  • Gallensäuren helfen über Bildung gemischter Mizellen (zusammen mit Lecithin) zur Lösung von Cholesterin und lipophiler exogen zugeführter Substanzen (Xenobiotika). Dies ist eine Vorbedingung für ihre Ausscheidung über die Galle in den Darm.
  • Gallensäuren aktivieren die Pankreaslipase im Dünndarm und setzen dadurch die Fettverdauung in Gang.
  • Lipophile Nahrungsbestandteile und Verdauungsprodukte sowie lipophile Vitamine werden durch Gallensäuren in Mizellen gelöst, so dass sie durch den Schleimbelag zur Oberfläche der Darmwand gelangen können. Ohne Gallensäuren könnten sie nicht resorbiert werden, und es käme zu einem Mangel an Fett und fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K) im Körper.
  • Gallensäuren wirken an multiplen Stellen auf der Stoffwechsel des Körpers ein. Sie binden an verschiedene Rezeptoren (PXR, VDR, TGR5 and S1PR2), und sie haben Rezeptor-unabhängige Wirkungen über direkte Interaktionen mit Zellmembranen sowie über eine allosterische Modulation von Enzymen (N-acyl Phosphatidylethanolamin-Phospholipase D) 6) 2019 Oct 15. doi: 10.1038/s41574-019-0266-7.
  • Gallensäuren binden an den Kernrezeptor FXR (“farnesoid X receptor”), der den Gallensäure-, Lipid- und Glukosestoffwechsel reguliert und antientzünliche Effekte vermittelt 7)Schonewille M et al. Curr Opin Lipidol. 2016 Mar 30. [Epub ahead of print]. Sie beeinflussen über diese Rezeptoren das Immunsystem des Körpers. 8) 2018 Aug 13;9:1853. doi: 10.3389/fimmu.2018.01853.

Bedeutung bei Erkrankungen

Gallensäuren werden bei einer Cholestase im Körper retiniert. Sie sind möglicherweise an der Entstehung von Krankheitssymptomen wie generalisiertem Juckreiz beteiligt. Ihr Einfluss auf Funktionen des Kreislaufs und des Immunsystems ist noch nicht völlig geklärt. Ursodesoxycholsäure hat eine Reihe für die Therapie von Krankheiten interessante Wirkungen (s. u.). Lithocholsäure und in gewissem Maße auch Chenodesoxycholsäure, aus der Lithocholsäure entstehen kann, sind toxisch und erhöhen das Risiko für Darmkrebs.

Ein übermäßiger Verlust an Gallensäuren findet beispielsweise beim Kurzdarmsyndrom statt, bei dem das terminale Ileum einbezogen ist. Es kommt zu profusen Durchfällen und einer leicht erhöhten Neigung zur Bildung von Gallensteinen.

Therapie mit Gallensäuren

  • Ursodesoxycholsäure (UDCA)
    • wird zur Behandlung chronisch cholestatischer Erkrankungen wie der PBC oder der PSC eingesetzt. Bei einigen Patienten verbessern sich dadurch Juckreiz und Allgemeinbefinden. Es soll die Aktivität der Erkrankungen vermindern und ihre Progredienz in Richtung Leberzirrhose verlangsamen. 9) 2017 Dec;13(12):1121-1131. doi: 10.1080/1744666X.2017.1391093. 10) 2015;33 Suppl 2:149-63. doi: 10.1159/000440827. DieWirksamkeit von Urso bezüglich Besserung der PBC wird durch Fibrate erhöht; jedoch muss bezgl. Nephrotoxizität (Nierenfunktionsstörungen) kontrolliert werden. 11) 2016 Jan;43(2):283-93. doi: 10.1111/apt.13465. 12) 2018 Sep;110(9):557-563. doi: 10.17235/reed.2018.5533/2018.
    • kann zu einer Verbesserung der Symptomatik und zu einem Abheilen der Gastritis bzw. einer Refluxösophagitis beitragen.
    • wirkt immunmodulatorisch und entfaltet auf diese Weise eine günstige Wirkung bei der rheumatoiden Arthritis. 13) 2017 Aug;188:1-8. doi: 10.1016/j.imlet.2017.05.011. (Mehr zur Ursodesoxycholsäure siehe hier).
  • Ursodesoxycholsäure (UDCA) und Chenodesoxycholsäure (CDCA) können zur Auflösung von Cholesterinsteinen in der Gallenblase verwendet werden, wenn eine Operation nicht möglich oder gewünscht ist. 14) 1982 Nov-Dec;2(6):804-10. Urso wirkt vorbeugend auf die Bildung von Gallensteinen nach einer gewichtsreduzierenden Magenoperation (bariatrische Op.). 15) 2019 Aug;29(8):2464-2469. doi: 10.1007/s11695-019-03862-z. 16) 2019 Feb 14;34(1):e20190010000009. doi: 10.1590/s0102-865020190010000009.
  • Chenodesoxycholsäure (CDCA) 17)Am J Med Sci. 1994 Jan;307(1):54-63
    • hemmt den geschwindigkeitslimitierenden Schritt der Cholesterin-Biosynthese in der Leber und kann somit den Cholesterinspiegel senken,
    • wird therapeutisch eingesetzt bei der cerebrotendinösen Xanthomatose (bei der eine anormale Gallensäurezusammensetzung im Blut vorliegt) 18)Pediatr Endocrinol Rev. 2009 Sep;7(1):6-11 und der Hypertriglyceridämie,
    • hat einen positiven Effekt bei der rheumatoiden Arthritis, 19)Lancet. 1976 Mar 27;1(7961):700
    • wirkt abführend.
  • Obeticholsäure ist ein synthetisches CDCA-Derivat, welches sich günstig zur Behandlung der PBC und der NASH erweist 20)Ann Transl Med. 2015 Jan;3(1):5. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.12.06 21)Expert Rev Clin Pharmacol. 2016;9(1):13-26 22) 2019;256:283-295. doi: 10.1007/164_2019_227. 23) 2019 May;35(3):191-196. doi: 10.1097/MOG.0000000000000525. 24) 2019 Aug 11. doi: 10.1111/liv.14209.DOI:10.1111/liv.14209.

Enterohepatischer Kreislauf

Gallensäuren sind als Lösungsvermittler

  • für die biliäre Ausscheidung von Cholesterin mit der Galle und
  • für die Verdauung und Resorption von Fetten im Darm

für den Körper unverzichtbar. Aus diesem Grund werden sie nach ihrer Ausscheidung mit der Galle in den Zwölffingerdarm und nach ihrer Dünndarmpassage im terminalen Ileum für den Körper wiedergewonnwn und fast vollständig resorbiert. Sie gelangen in die Blutbahn und über die Pfortader in die Leber, wo sie gleich in den ersten Zellreihen von Hepatozyten hocheffektiv (zu 90%) aufgenommen und sofort auch wieder biliär (in die Galle) ausgeschieden werden.

Dieser enterohepatische Kreislauf der Gallensäuren ist unterbrochen

Durch den Verlust der Funktionstüchtigkeit des terminalen Ileums (durch Erkrankung oder nach Resektion) kommt es zu einem Gallensäureverlustsyndrom mit Neigung zu Gallensteinen und fettigen Durchfällen (chologene Diarrhö).

Wirkung auf den Energiehaushalt des Körpers

Gallensäuren beeinflussen auf vielfältige und komplexe Weise den Energiehaushalt des Körpers ganz entscheidend. 25)Diabetes Metab J 2019;43:257-272 https://doi.org/10.4093/dmj.2019.0043

  • Gallensäuren beeinflussen die Zusammensetzung und den Stoffwechsel der Darmbakterien, deren Stoffwechselprodukte, Mediatorstoffe und Toxine wiederum den Stoffwechsel und die immunologische Reaktionsbereitschaft des Körpers beeinflussen.
  • Je nach Zusammensetzung des Gallensäuren in der Galle wirken sie sich günstig oder ungünstig auf die Permeabilität der Endothelschicht des Darmkanals aus. Die normale Zusammensetzung schützt die Integrität der mukosalen Barriere.
  • Eine Fehlbesiedlung des Darmkanals bewirkt eine Veränderung der Gallensäurezusammensetzung und fördert die Bildung toxischer Derivate. Über sie werden Leberkrankheiten, Darmkrankheiten und allgemein entzündliche Reaktionen im Körper gefördert.
  • Die zentralen Regulatoren, an denen Gallensäuren in den Körperzellen angreifen, sind der Farnesoid-X-Rezeptor, FRX, und der Takeda G-Protein-gekoppelter Rezeptor 5, TGR5, auf die sie aktivierend wirken.
  • Künstliche Derivate mit verstärkter Wirkung sollen die einzelnen Angriffspunkte der Gallensäuren gezielt beeinflussen. So verspricht man sich neue Therapieansätze gegen Übergewicht, Diabetes, chronische Leberkrankheiten, koronare Herzkrankheit und chronisch entzündliche Darmkrankheiten. 26)Diabetes Metab J 2019;43:257-272 https://doi.org/10.4093/dmj.2019.0043

Verweise


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).



Literatur   [ + ]

1, 6. 2019 Oct 15. doi: 10.1038/s41574-019-0266-7.
2, 3. 2011 Jun;4(3):210-8. doi: 10.1111/j.1752-8062.2011.00272.x.
4, 21. Expert Rev Clin Pharmacol. 2016;9(1):13-26
5. Dig Dis Sci. 2016 May;61(5):1398-405
7. Schonewille M et al. Curr Opin Lipidol. 2016 Mar 30. [Epub ahead of print]
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14. 1982 Nov-Dec;2(6):804-10.
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16. 2019 Feb 14;34(1):e20190010000009. doi: 10.1590/s0102-865020190010000009.
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20. Ann Transl Med. 2015 Jan;3(1):5. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.12.06
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