Cushing-Syndrom

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Das Cushing-Syndrom ist eine Erkrankung des Hormonsystems, die durch eine Überproduktion des Nebennierenrindenhormons Cortisol ausgelöst wird. Folgen sind tiefgreifenden Störungen des Stoffwechsels, insbesondere des Zuckerstoffwechsels, und des Immunsystems. Ein auffälliges klinisches Zeichen ist ein rundes, volles Gesicht. Gesichert wird die Diagnose durch die Bestimmung von Cortisol im Blut und in Urin sowie durch Nachweis der Ursache. Als Ursachen kommen hauptsächlich ein Hypophysentumor und ein Nebennierentumor infrage. Die Behandlung besteht in einer Resektion des Hormon produzierenden Tumors. 1)J Physiol. 2015 Feb 1;593(3):493-506. DOI: 10.1113/jphysiol.2014.282871


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Entstehung

Das Cushing-Syndrom wird durch eine autonome (nicht in einem Regelkreis eingebundene) Überproduktion des Nebennierenhormons Cortisol hervorgerufen. Als Ursachen kommen in Frage:

  • Hypophysenvorderlappenadenom: es ist mit etwa 70% die häufigste Ursache eines Cushing-Syndroms (Morbus Cushing im engeren Sinn). Seine vermehrte ACTH-Produktion regt ständig die Nebenniere zur Bildung von Nebennierenhormonen, insbesondere von Kortison und seinen Derivaten, an.
  • Nebennierentumor (20%): es ist ein Adenom oder Karzinom der Nebenniere mit vermehrter Cortisolproduktion. Die hohe unkontrollierte Produktion von Nebennierenhormonen führt zur Unterdrückung der Bildung von ACTH in der Hypophyse.
  • ACTH-produzierender Tumor (10%): Einige Tumore sind endokrin aktiv und produzieren paraneoplastisch ACTH (adrenocorticotropes Hormon, das normalerweise nur in der Hypophyse gebildet wird). So kann z. B. das kleinzellige Bronchialkarzinom Symptome hervorrufen, die über ACTH auf Cortisol zurückzuführen sind. In solch einem Fall bildet sich das ACTH-produzierende Gewebe der Hypophyse zurück (Atrophie). Dadurch lässt die Reaktionsbereitschaft der Hypophyse auf den von Zwischenhirn ankommenden Stimulus durch CRH (Corticotropin releasing hormone) deutlich nach. Dies kann in einem CRH-Stimulationstest nachgewiesen werden.

Klinik und Symptomatik

Folgende Symptome können auftreten :

  • rundes Gesicht,
  • Stammfettsucht,
  • Stiernacken, Akne,
  • Striae (Streifen an der Bauchhaut, meist rot unterlaufen, rubrae),
  • Virilisierung und Amenorrhoe bei Frauen,
  • Osteoporose (mit den typischen Symptomen und Folgezuständen),
  • Muskelschwäche (Adynamie),
  • papierdünne Haut mit Ekchymosen,
  • Diabetes mellitus,
  • akute Pankreatitis (sehr selten) 2)Ann Med Surg (Lond). 2021 Mar 29;65:102260. DOI: 10.1016/j.amsu.2021.102260. PMID: 33898033; … Continue reading

Auswirkungen auf das Immunsystem

Das Cusching-Syndrom wirkt sich auf das Immun- und Abwehrsystem des Körpers aus. Das Risiko einer Sepsis und von opportunistischen Infektionen ist erhöht. Bei einer anhaltend erhöhten Cortisol-Produktion kommt es dauerhaft zu einer vermehrten Bildung entzündlicher Mediatostoffe, wie von Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α). Dies führt zu einem chronischen Entzündungszustand im Körper.

Bei einer wirksamen Behandlung des Cushing-Syndroms kann es zu einem Rebound-Phänomen kommen, das neue klinische Komplikationen nach sich zieht, inkl. einer übermäßigen Immunreagibilität und Autoimmunität. 3)Trends Endocrinol Metab. 2020 Sep;31(9):655-669. DOI: 10.1016/j.tem.2020.04.004

Verlauf und Prognose

Das  Cushing-Syndrom ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für Osteoporose, Diabetes und Hypertonie, sowie für vorzeitigen Tod (erhöhte Mortalität) durch kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Herzinfarkt) verbunden. Daher sollte eine frühzeitige Diagnostik und Therapie eingeleitet werden. 4)Ann Endocrinol (Paris). 2018 Jun;79(3):149-152. DOI: 10.1016/j.ando.2018.03.005. Epub 2018 Mar … Continue reading 5)Endocrinol Metab Clin North Am. 2019 Dec;48(4):717-725. DOI: 10.1016/j.ecl.2019.08.005. Epub 2019 … Continue reading

Diagnostik

Frühzeichen eines Cushing-Syndroms können ein nicht erklärlicher Bluthochdruck 6)J Hypertens. 2015 Jan;33(1):44-60. DOI: 10.1097/HJH.0000000000000415 , eine zufällig entdeckte Hypokaliämie 7)Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2021 May 1;2021:21-0038. DOI: 10.1530/EDM-21-0038. oder eine diabetische Stoffwechsellage sein.

Wenn erst einmal die klassischen Aspekte von rundem Gesicht, Stammfettsucht und Stiernacken eingetreten sind, besteht das Cushing-Syndrom mit dem zugrunde liegenden Hormon produzierenden Tumor schon länger.

Die Diagnostik stützt sich auf den Nachweis erhöhter Cortisolwerte im Urin und dem Nachweis eines Nebenieren- oder Hypophysentumors bzw. eines ektop lokalisierten hormonproduzierenden Tumors.

Labor

Inzidentalom (zufällig gefundener Tumor) der linken Nebenniere.

Ausscheidung von 17-OH-Kortikoiden im 24-Stundenurin. Cortisoltagesprofil (erhöhte Werte und aufgehobener Tag-Nacht-Rhythmus, auch nachts hohe Werte). Die ACTH-Bestimmung lässt zwischen der zentralen (hypophysären) und der adrenalen Form unterscheiden.

Dexamethason-Hemmtest: Dexamethason unterdrückt die ACTH-Bildung und damit auch die ACTH-abhängige Cortisol-Bildung in den Nebennieren. Beim zentralen Cushing-Syndrom wird ACTH nicht unterdrückt; beim peripheren Cushing-Syndrom wird ACTH unterdrückt, nicht aber die Kortisolproduktion. Der Test wird durch Medikamente, die Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) beeinflussen, ebenfalls beeinflusst. 8)Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2020 Oct;128(10):667-671. doi: 10.1055/a-1017-3217. Epub 2019 Oct 25. … Continue reading

Nächtliche Messung des Speichel-Cortisols: Sie ist eine verlässliche Methode, unblutig einen Verlust der zirkadianen Cortisol-Produktion (Tag-Nacht-Variation) zu erkennen. 9)Eur J Endocrinol. 2020 Feb;182(2):207-217. DOI: 10.1530/EJE-19-0695. PMID: 31804965; PMCID: … Continue reading

Lokalisationsdiagnostik

Folgende Untersuchungsmethoden werden zur Tumorlokalisation eingesetzt: Sella-Spezialaufnahme, Sonographie der Nebennieren, CT der Nebennieren und der Sella turcica. Wenn die Untersuchungen keinen Tumornachweis ergeben, wird die Suche nach ektopen Tumoren mit bildgebenden Verfahren und einer PET-Diagnostik fortgesetzt. 10)Endocrine. 2015 Nov;50(2):297-305. DOI: 10.1007/s12020-015-0689-4

Therapie

Die Behandlung richtet sich nach der Ursache. 11)Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020 Mar;34(2):101381. DOI: 10.1016/j.beem.2020.101381. … Continue reading

Operative Sanierung, wenn möglich: Adrenalektomie, transsphenoidale Adenomektomie. Sie ist eine Möglichkeit zur Heilung. Ein Review empfiehlt: Nicht operabel sind Tumore der Nebenniere, die größer als 6-8 cm sind und die nachweislich invasiv wachsen. Gutarige Tumore können laparoskopisch operiert werden; bösartige sollten offen operiert werden. 12)J Med Life. 2016 Oct-Dec;9(4):334-341. PMID: 27928434; PMCID: PMC5141390.

Medikamentöse Therapie: Bei Inoperabilität kommt eine symptomatische Behandlung in Betracht. Erreicht wird sie durch Unterdrückung der Cortisolproduktion durch Metyrapone, Osilodrostat oder Ketoconazol, bei einem paraneoplastischen Cushing-Syndrom ggf. auch durch eine Radiotherapie eines externen hormonbildenden Tumors. Metyrapone ist eine Hemmer der 11ß-Hydroxylase und senkt die Kortisol-Sekretion über 50%. In einer Beobachtungsstudie normalisierte das Medikament in 70% die Kortisolausscheidung im 24-Stundenurin bzw. in 37% den zirkadianen Cortisol-Rhythmus (Speichel-Test, s. o.). 13)Endocrine. 2018 Dec;62(3):701-711. DOI: 10.1007/s12020-018-1675-4. Epub 2018 Jul 16. PMID: … Continue reading Auch Ketokonazol führte in einer Studie zu ähnlichen Verbesserungen. 14)Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Nov;7(11):855-865. DOI: 10.1016/S2213-8587(19)30313-4. Epub 2019 … Continue reading Auch Osilodrostat ist ein Hemmer der 11ß-Hydroxylase und damit der Cortisolproduktion. Er wirkt, wie die anderen Hemmer, sowohl beim zentralen wie beim peripheren Cushing-Syndrom. Laut einer Vergleichsstudie ist er etwas wirksamer bezüglich Reduktion der renalen Cortisolausscheidung (über 50%) und der Senkung des Blutdrucks als Metyrapone. 15)Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jun 13;13:903545. DOI: 10.3389/fendo.2022.903545 Eine Einzelfallbeschreibung berichtet über das günstige Zusammenwirken von zwei Steroidogenese-Inhibitoren, Etomidat und Osilodrostat, bei einer 32-jährigen Frau mit einem Hypophysentumor. 16)Hormones (Athens). 2022 Sep 21. DOI: 10.1007/s42000-022-00397-4 .

Zum Behandlungskonzept gehört die Berücksichtigung der Komplikationen und Folgen des Hyperkortizismus, wie eine Osteoporosetherapie oder die Einstellung des Blutzuckers bei Cushing-Diabetes.

Sonderform: Ektopisches ACTH-Syndrom

Das ektopische ACTH-Syndrom ist eine seltene Ursache des Cushing-Syndroms. Bei ihm finden sich ACTH-produzierende Zellen außerhalb der Hypophyse. Eine Paraneoplasie (ACTH-Bildung durch Tumorzellen, s. o.) kann das gleiche Bild hervorrufen.

Mögliche Lokalisationen: Lungen, Thymus, Schilddrüse, Pankreas, Nebennierenmark.

Diagnostik: beidseitige Katheterisierung des Sinus petrosus inferior, CRH-Applikation und Messung einer ACTH-Antwort. Sie fehlt bei ektopem ACTH-Syndrom oder ist nur schwach ausgeprägt (wegen Atrophie, da ständig genügend ACTH gebildet wird).

Verweise



Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


Literatur

Literatur
1 J Physiol. 2015 Feb 1;593(3):493-506. DOI: 10.1113/jphysiol.2014.282871
2 Ann Med Surg (Lond). 2021 Mar 29;65:102260. DOI: 10.1016/j.amsu.2021.102260. PMID: 33898033; PMCID: PMC8058516.
3 Trends Endocrinol Metab. 2020 Sep;31(9):655-669. DOI: 10.1016/j.tem.2020.04.004
4 Ann Endocrinol (Paris). 2018 Jun;79(3):149-152. DOI: 10.1016/j.ando.2018.03.005. Epub 2018 Mar 30. PMID: 29606280.
5 Endocrinol Metab Clin North Am. 2019 Dec;48(4):717-725. DOI: 10.1016/j.ecl.2019.08.005. Epub 2019 Sep 19. PMID: 31655772.
6 J Hypertens. 2015 Jan;33(1):44-60. DOI: 10.1097/HJH.0000000000000415
7 Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2021 May 1;2021:21-0038. DOI: 10.1530/EDM-21-0038.
8 Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2020 Oct;128(10):667-671. doi: 10.1055/a-1017-3217. Epub 2019 Oct 25. PMID: 31652475.
9 Eur J Endocrinol. 2020 Feb;182(2):207-217. DOI: 10.1530/EJE-19-0695. PMID: 31804965; PMCID: PMC7003692.
10 Endocrine. 2015 Nov;50(2):297-305. DOI: 10.1007/s12020-015-0689-4
11 Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020 Mar;34(2):101381. DOI: 10.1016/j.beem.2020.101381. Epub 2020 Jan 30. PMID: 32035797.
12 J Med Life. 2016 Oct-Dec;9(4):334-341. PMID: 27928434; PMCID: PMC5141390.
13 Endocrine. 2018 Dec;62(3):701-711. DOI: 10.1007/s12020-018-1675-4. Epub 2018 Jul 16. PMID: 30014438.
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15 Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jun 13;13:903545. DOI: 10.3389/fendo.2022.903545
16 Hormones (Athens). 2022 Sep 21. DOI: 10.1007/s42000-022-00397-4 .