PEG-Interferon-basierte Hepatitis-C-Therapie

Die PEG-Interferon-basierte Hepatitis-C-Therapie ist heute wegen Weiterentwicklungen (siehe hier) nicht mehr die Behandlung erster Wahl.

Lange Zeit wurde die chronische Hepatitis C mit Interferon-alpha, später mit PEG-Interferon jeweils zusammen mit Ribavirin behandelt. Die PEG-Interferon-basierten Behandlungsregime (Peginterferon plus Ribavirin) führten zu einer nur geringen Ansprechrate mit einer SVR 40%–50% (sustained virologic response) beim HCV-Genotype 1, aber fast 80% bei Genotyp 2. Heute werden sie durch DAA-basierte Therapieregime (siehe hier) ergänzt und scheinen abgelöst werden zu können.

Therapieindikation

Wem eine Therapie angeraten werden sollte, wurde vielfach von der Höhe der Transaminasen abhängig gemacht. Da sie jedoch nicht sehr eng mit der Krankheitsaktivität korrelieren, wurde im Zweifelsfall eine Biopsie zur Einschätzung des Schweregrades und zur Indikation einer Therapie herangezogen. Bereits eine Therapie im akuten Stadium wurde wegen der hohen Rate der aus ihm entstehenden chronischen Infektionen diskutiert. [1].

Es galt: Die chronische Hepatitis C kommt für eine PEG-Interferon-basierte Behandlung in Frage, wenn

  • Beschwerden vorliegen,
  • das Risiko der Entwicklung einer Leberzirrhose und eines HCCs bei noch erwartbarer Lebenszeit als relevant angesehen wird,
  • ein hohes Risiko für eine Übertragung auf Dritte angenommen werden kann
  • und keine Kontraindikationen bestehen.

Auch Patienten mit normalen Transaminasen, die histologisch bereits eine Fibrosierung aufweisen, kamen für eine Therapie in Frage. Die Therapie war individuell anzupassen. Folgende therapeutische Möglichkeiten wurden im Einzelfall diskutiert:

Interferon-alpha (IFN-alpha)

Genotyp 3 scheint besonders gut auf IFN-alpha-Gabe zu reagieren, Genotyp 1, der in Europa vorherrscht, schlechter. IFN-alpha sollte nur bei einer CD4-Zahl von >200/µl erwogen, kann aber meist erst bei Werten >400/µl ernsthafter diskutiert werden.

Günstige Prognosefaktoren für die IFN-alpha-Therapie:

  • kurze Dauer der Infektion,
  • Genotyp nicht-1b (am besten 3),
  • Alter unter 40 J., GGT unter 26 U/l,
  • Ferritin unter 250 µg/l,
  • Viruslast weniger als 2 Mio. Kopien pro Milliliter: die Ansprechrate ist bei den bisherigen IFN-alpha-Therapieschemata besser, wenn der HCV-RNA-Titer zu Beginn niedrig ist,
  • weibliches Geschlecht.

PEG-Interferon (PEG-I): Statt einer täglichen Gabe von Interferon wird heute pegyliertes Interferon (PEG-Interferon) (z. B. PEG-Intron, PEGASYS) mit langer Halbwertszeit verwendet. Es braucht nur einmal in der Woche verabreicht zu werden. Nach bisherigen Erfahrungen besteht eine Chance von über 40%, einen negativen HCV-PCR-Test zu erhalten, besonders in Kombination mit Ribavirin (über 60%).

Mehr zu PEG-Interferon siehe hier.

Albinterferon-alpha-2b ist ein rekombinantes Molekül aus Albumin und daran gekoppeltes Interferon-alpha-2b. Es hat ersten Berichten zufolge eine ähnliche Wirksamkeit wie PEG-Interferon bei größeren Applikationsintervallen von 2-4 Wochen [2].

Therapie bei Immunsuppression

Wenn nach Transplantation unter Immunsuppression eine floride HCV-Infektion auftritt, ist eine IFN-alpha-Therapie nicht wirksam. Das gleiche gilt bei AIDS. Die sich bei Immundefizienz (medikamentös oder durch HIV) häufig einstellende cholestatische Verlaufsform lässt sich durch UDCA mildern.

Kontraindikationen

Kontraindikationen einer Interferon-basierten Therapie sind Alkohol- und Drogenabhängigkeit, Hyperthyreose und Hypothyreose, schwere Anämie, schwere Leukopenie, schwere Thrombopenie, schwere anderweitige Erkrankung, Schwangerschaft, Depression oder Psychose, andere Ursachen mangelhafter Compliance (einzelne dieser Faktoren können relative Kontraindikationen darstellen, was individuell entschieden werden muss).

Kontrollparameter

Der Therapieerfolgs wird in regelmäßigen Abständen durch folgende Erhebungen kontrolliert: Klinische Befunde, Blutbild, Transaminasen (alle 2-4 Wochen), TSH, HCV-RNA (alle 12 Wochen).

Nutzen der Therapie

Eine Therapie mit PEG-Interferon scheint das HCC-Risiko zu senken, selbst wenn sie nicht zur Virus-Elimination führt [3]. Die Therapie beugt auch anderen Leberkomplikationen (wie denen einer portalen Hypertension) vor [4].

Ribavirin

Ribavirin ist ein Virustatikum, das zur Kombination mit Interferon-alpha-2b für die Behandlung der Hepatitis C zugelassen ist (1999). Langzeitansprechraten werden bis über 50% angegeben. Wegen der Nebenwirkungen sind die Kontraindikationen (u. a. Anämie, koronare Herzkrankheit, Schwangerschaft) zu beachten. Wegen teratogenem Risiko ist eine Antikonzeption erforderlich. Die Kombination von PEG-Interferon und Ribavirin hat sich nicht nur in Studien sondern auch in der Praxis bewährt (Ansprechrate bei Weißen 58% und bei Schwarzen 14%, in 22% war wegen Nebenwirkungen eine Dosisreduktion von IFN oder Ribavirin erforderlich, in 10% kam es zum Therapieabbruch. [5]).

Mehr zu Ribavirin siehe hier.

Kombination von IFN-alpha und Ribavirin

Die Kombination von PEG-Interferon und Ribavirin galt lange Zeit als die wirksamste Therapie der chronischen Hepatitis C. Beim in Deutschland vorherrschenden Genotyp HCV-1 lagen die Ansprechraten bei 46% HCV-RNA-Negativität im Vergleich zu 36% </ref>NEJM 2002;34/:975-982</ref>. Sie galt auch bei IFN-Nonrespondern als Erfolg versprechend 1)Gastroenterology 2004; 126: 1015-1023.

Dosierung von PEG-Interferon: Die PEG-I-alpha-2b-Dosis von 1.0 µg/kg pro Woche war in einer Studie ebenso effektiv wie die von 1.5 µg/kg aber nebenwirkungsärmer [6]. Die meisten Studien verwenden eine Dosis von 1.5 µg/kg (etwa 1x/Woche 100 mg) [7] [8] [9]. Die PEG-I-alpha-2a-Dosis liegt in der Regel bei 180 µg/Woche.

Eine Verlängerung der Therapiedauer von 6 auf 18 Monate hat keine Erhöhung der HCV-Negativitätsrate erbracht (55 vs. 49%), aber zu einer Reduktion der Relapsrate von 38% auf 13% in einem Zeitraum von 18 Monaten geführt 2)J Hepatol 2004; 40: 689-695.

In der Behandlung einer HCV-Reinfektion nach Lebertransplantation führte die Kombination von INF und Ribavirin zu einer Verbesserung der Leberwerte von 75% und einem virologischen Ansprechen von 55% 3)J Hepatol 2004; 40: 669-674. Bei INF-Ribavirin-Nonrespondern kann PEG-INF + Ribavirin günstig wirken [10].

Eine HCV-HIV-Koinfektion führt zu einer erhöhten Anämierate wegen der Kombination von Ribavirin und Azidothymidin, was bei sonst guter Verträglichkeit beachtet werden muss 4)Hepatology 2004; 39: 989-998.

UDCA

Ursodesoxycholsäure (UDCA) verbessert den gesamten Gesundheitsstatus bei chronischer HCV-Infektion und senkt den oxidativen Stress unter der Behandlung mit PEG-Interferon und Ribavirin [11]. Es verbessert den Verlauf und verlängert die Remission unter IFN-alpha (Dosierung 10-15 mg/kg KG) 5)Infez Med 1997; 5: 168-173. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass das HCC-Risiko in HCV-Infizierten sinkt [12]. Eine Dosis von 600 mg/d war effektiv bezüglich einer Senkung der Leberenzyme, besser wirkte noch eine Dosis von 900 mg/d [13].

Mehr zu UDCA siehe hier

Die herkömmlichen Therapieregime der Hepatitis C basieren auf PEG-Interferon plus Ribavirin.

Vorbedingungen

Voraussetzungen für eine Therapie 6)Kompendium Gastroenterologie 2007;3:15-21 sind Anamnese und Untersuchung bezüglich Vor- und Begleiterkrankungen, Bestimmung des Virustyps, des Virusloads (Anzahl der Kopien im Blut), Blutbild, Leberwerte inkl. AFP, Gerinnungswerte, Nierenwerte, TSH, Sonographie des Abdomens und ggf. der Schilddrüse, bei Typ 1 Leberhistologie (Grading und Staging), psychiatrisches Konsil (Neigung zu Depression, Alkohol- und Drogensucht, Kompliance-Einschätzung)

Behandlungsschemata

Herkömmliche Therapie mit PEG-Interferon und Ribavirin – sie ist heute weitgehend abgelöst durch neue Therapieprinzipien (siehe hier). Die Angaben nicht ungeprüft übernehmen!

HCV-Genotyp 1 (auch bei 4,5,6)

  • Viruslast unter 600 000 IE/ml HCV-RNA: Therapie mit (1,0 bis) 1,5 µg/kg (etwa 100 mcg) 1xwöchentlich PEG-I alpha 2b subcutan zusammen mit 1000 – 1200 mg Ribavirin oral.
    • Rasches Ansprechen (rapid virologic response): Wenn nach 4-wöchiger Behandlung keine HCV-RNA mehr nachweisbar ist (Viruslast < 30 IE/ml), dann Behandlungsende nach 1/2 Jahr (24 Wochen).
    • Verzögertes Ansprechen: Wenn zu Woche 12 50-6000 IE/ml HCV-RNA und zu Woche 24 HCV-RNA unter Nachweisgrenze (bei 30 IE/ml), dann Verlängerung der Behandlungsdauer auf 72 Wochen zu erwägen.

HCV-Genotyp 1 (auch bei 4,5,6)

  • Viruslast über 600 000 IE/ml HCV-RNA: Therapie mit (1,0 bis) 1,5 µg/kg 1xwöchentlich PEG-I alpha 2b subcutan zusammen mit 1000 – 1200 mg Ribavirin.
    • wenn HCV-RNA-Kontrolle nach Woche 12 negativ: Therapiebeendigung nach Woche 48
    • wenn HCV-RNA-Kontrolle nach Woche 12 positiv, aber < 6000 IU: Kontrolle nach 24 Wochen:
      • wenn HCV-RNA negativ dann Therapiebeendigung nach Woche 72,
      • wenn positiv dann Therapieabbruch.
    • HCV-RNA-Kontrolle nach Woche 12 positiv, aber > 6000 IU: Therapiebeendigung sofort, es sei denn dass Fibrose- und HCC-Vorbeugung im Vorgergrund stehen.

HCV-Genotyp 2

Therapie mit (1,0 bis) 1,5 µg/kg 1xwöchentlich PEG-I alpha 2b subkutan zusammen mit 800 mg Ribavirin oral.

  • Rasches Ansprechen: Wenn nach 24-wöchiger Behandlung keine HCV-RNA mehr nachweisbar ist (Viruslast < 30 IE/ml), weiter mit Ribavirin alleine gewichtsadaptiert 1000-1200 mg für 12-16 Wochen.
  • Verzögertes Ansprechen: Wenn nach 24-wöchiger Behandlung HCV-RNA noch nachweisbar ist (Viruslast > 30 IE/ml), Behandlungsende.

HCV-Genotyp 3, Virusload unter 600 000 IU/ml

Therapie mit (1,0 bis) 1,5 µg/kg 1xwöchentlich PEG-I alpha 2b subcutan zusammen mit 800 mg Ribavirin.

  • Wenn HCV-RNA nach 24 Wochen negativ, weiter mit Ribavirin alleine gewichtsadaptiert 1000-1200 mg für 12-16 Wochen.
  • Wenn HCV-RNA nach 24 Wochen positiv, Behandlungsende.

HCV-Genotyp 3 (Virusload über 600 000 IU/ml)

Therapie mit 1 µg/kg 1xwöchentlich PEG-I alpha 2b subcutan zusammen mit 800 mg Ribavirin für 24 Wochen.

Ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR) ist bei der Kombination von Ribavirin mit PEG-I-alpha 2a bei den Virustypen 1 und 2 besser als mit PEG-I-alpha 2b; bei den Virustypen 3 und 4 fanden sich bei beiden PEG-Interferonen etwa gleiche Ansprechraten 7)Gastroenterology. 2010; 138: 108-115 8)Gastroenterology. 2010; 138: 116-122.

Eisenspiegel und Therapieerfolg

Bei der Hepatitis C wird eine Neigung zur Eisenakkumulation beobachtet, die sich negativ auf den Therapieerfolg mit Interferon auswirkt. Daher wird diskutiert, die Behandlung mit Aderlässen zur Senkung des Körpereisengehalts zu kombinieren. Die Viruselimination wird offenbar dadurch verbessert 9)Desai TK et al. Dig Dis Sci. 2007 Sep 12.

Kontrollen

Kontrolluntersuchungen sollten u. a. das allgemeine und psychische Befinden und Laborwerte (u. a. Blutbild, Nierenwerte, Leberwerte) beinhalten. In festgesetzten Zeitabschnitten Virus-Load (s. o.).

Ansprechraten bei Kombination von PEG-Interferon + Ribavirin:

  • bei Genotyp 1 bis zu 52% und
  • für die Genotypen 2 und 3 bis zu 84%.

Das Ansprechen kann als gut eingeschätzt werden, wenn nach 12 Wochen ein Abfall der Viruslast um mindestens 2 Logstufen (Faktor 100) erreicht wird. Wenn dieses Kriterium nicht erfüllt wird, muss ein Therapieabbruch erwogen werden.

PEG-Interferon-basierte Hepatitis-C-Therapie 01
PEG-Interferon-basierte Hepatitis-C-Therapie 02

Verweise

Literatur

  1. ? Kompendium Gastroenterologie 2007;3:15-21
  2. ? Gastroenterology. 2010; 138: 116-122
  3. ? Desai TK et al. Dig Dis Sci. 2007 Sep 12

 

  1. ? NEJM 2001; 345:1452-1457
  2. ? Hepatology 2008; 48: 407-417
  3. ? Hepatogastroenterol 2002; 49: 508-512
  4. ? Am J Gastroenterol 2004; 99: 636-644
  5. ? Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 425-431
  6. ? J Viral Hepat. 2006 Jul;13(7):457-65
  7. ? J Viral Hepat. 2005 May;12(3):283-91
  8. ? J Viral Hepat. 2007 Apr;14(4):228-38
  9. ? Liver Int. 2004 Dec;24(6):568-74
  10. ? Clin Transplant 2004; 18: 166-173
  11. ? Hepatogastroenterology. 2005 Jul-Aug;52(64):1191-6
  12. ? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Jan;14(1):164-9
  13. ? Gut. 2007 Aug 30


Literatur

1 Gastroenterology 2004; 126: 1015-1023
2 J Hepatol 2004; 40: 689-695
3 J Hepatol 2004; 40: 669-674
4 Hepatology 2004; 39: 989-998
5 Infez Med 1997; 5: 168-173
6 Kompendium Gastroenterologie 2007;3:15-21
7 Gastroenterology. 2010; 138: 108-115
8 Gastroenterology. 2010; 138: 116-122
9 Desai TK et al. Dig Dis Sci. 2007 Sep 12