Gilbert-Meulengracht-Syndrom

Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom ist eine hereditäre (autosomal rezessive) Transport- und -Stoffwechselstörung von Bilirubin in der Leber ohne eine zugrunde liegende Leberkrankheit und ohne eigenen Krankheitswert. Synonyme sind Icterus intermittens juvenilis, familiärer nichthämolytischer Ikterus, funktionelle Hyperbilirubinämie, Morbus Meulengracht.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom (vielfach als Morbus Meulengracht bezeichnet) ist keine Krankheit (kein Morbus!) sondern eine in aller Regel harmlose leichte Stoffwechselstörung.

Es wird durch eine geringe Gelbfärbung der Augen (Sklerenikterus) auffällig, und vielfach wird daher zunächst an eine Leberkrankheit gedacht. Die Laborwerte der Leber sind jedoch völlig normal! Auch ein vermehrter Blutzerfall (Hämolyse), der gelegentlich auch zu einer leichten Gelbsucht führt, liegt im Allgemeinen nicht vor. Und da die Betroffenen sich wohl fühlen, ist es meist leicht, ein Meulengracht-Syndrom als die wahrscheinlichste Diagnose anzunehmen.

Bei normalen Leberwerten und Wohlbefinden braucht in aller Regel keine weitere Diagnostik durchgeführt zu werden! Auch eine Behandlung ist nicht erforderlich. Da die Phasen einer leichten Gelbverfärbung der Augen meist mit Phasen vermehrten Stresses und verminderter Nahrungsaufnahme zusammenfallen, bedeutet es für einige Betroffenen allenfalls, mehr auf ein geregeltes Leben zu achten.


Ursache und Entstehung

Beim Gilbert-Meulengracht-Syndrom findet man eine Konjugationsstörung von Bilirubin in Hepatozyten und eine phasenhaft gering vermehrte Hämolyse. Zusätzlich besteht vermutlich ein genetischer Defekt oder eine genetische Variante mit Auswirkung auf die Aufnahme von Bilirubin in die Leberzellen. Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom ist verwandt mit den Crigler-Najjar-Syndromen I und II.

Bei der Analyse findet man einen A(TA)7TAA Polypmorphismus im Promotor des Gens für UGT1A1 (Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase 1A1)[1][2][3]. Die leicht vermehrte Hämolyse hängt wahrscheinlich mit einer vermehrten Bildung von COHbc (CO an Carboxyhämoglobin gebunden) zusammen[4]. Die Erhöhung des indirekten Bilirubins hängt möglicherweise zudem mit einer Aufnahmestörung in die Leberzellen zusammen (wie mit Hilfe von BSP-Aufnahmemessungen nachgewiesen)[5].

Der Haplotype UGT1A1*28 prädisponiert zu Hyperbilirubinämie und ist offenbar auch ein Prädiktor für eine hyperbilirubinämische Reaktion bei der Therapie mit bestimmten Medikamenten, so z. B. bei antiviraler Therapie mit Proteaseinhibitoren (bei HIV-Therapie verwendet) [6]

Klinische Bedeutung

Leichter Sklerenikterus, oft in Situationen mit vermehrtem Stress und verminderter Nahrungsaufnahme oder einer sonstigen Bedingung mit Appetitlosigkeit. Manifestation nicht vor der Pubertät (etwa 5% der Bevölkerung).

Eine klinische Bedeutung der ansonsten harmlosen Stoffwechselanomalie besteht eventuell in einem gestörten Metabolismus von einigen Medikamenten[7]. Zudem kann sie bei gleichzeitig bestehenden Leberkrankheiten möglicherweise zu einem prolongierten Ikterus führen[8].

Die UDP-Glucuronyltransferase 1A1*28 wurde mit einem erhöhten Risiko für die Toxizität einzelner Medikamente assoziiert gefunden. So können beispielsweise die in der HIV-Therapie eingesetzten Proteaseinhibitoren Atazanavir[9] und Indinavir[10] gehäuft zu Hyperbilirubinämie führen. Weitere Erkenntnisse zur “Drug-toxicity” bei Gilbert-Meulengracht-Veranlagungen müssen abgewartet werden.

Die prolongierte neonatale Hyperbilirubinämie von Brustmilch-gefütterten Kindern ist assoziiert mit dem Gen-Polymorphismus des Gilbert-Syndroms[11].

Hämolytische Erkrankungen scheinen bei gleichzeitig bestehendem Gilbert-Meulengracht-Syndrom zu verlängert und verstärkt ikterischem Verlauf zu neigen. Das gilt u.a. für den Favismus (G6PDH-Mangel)[12], die ß-Thalassämie[13] und die Sichelzell-Anämie[14].

Bei Kindern mit Gallensteinen ist die Häufigkeit des veränderten Gens (UGT1A1) signifikant erhöht, so dass das Gilbert-Meulengracht-Syndrom als prädisponierender Faktor für die Gallensteinbildung bei Kindern angesehen wird[15]. Bei cystischer Fibrose erhöht das Gilbert UGT1A Allel die Wahrscheinlichkeit für Gallensteine [16].

Differenzialdiagnosen

Ein leichter Sklerenikterus kann Zeichen einer Leberkrankheit (z. B. einer viralen Hepatitis, Leberzirrhose, Fettleberhepatitis) oder einer Hämolyse sein. Sie sollten durch Laboruntersuchungen und durch die Sonographie abgeklärt werden.

Diagnostik

Anamnese

Die Diagnose liegt nahe, wenn bei einem sonst Gesunden ein leichter Sklerenikterus, aber keine wesentliche Einschränkung des Wohlbefindens und der Leistungsfähigkeit vorliegt. Meist handelt es sich um eher jugendliche Menschen, die wegen einer interkurrenten harmlosen Erkrankung (z.B. eine Gastroenteritis) oder sonstigen Bedingung (z.B. Stress) zu wenig gegessen haben. Keine Lebererkrankung in der Vorgeschichte, keine erinnerliche Infektionsmöglichkeit für eine Hepatitis.

Labor

Leichte Hyperbilirubinämie (überwiegend indirektes Bilirubin!) bis auf das 3fache, maximal auf das 5fache der oberen Normgrenze. Transaminasen und Cholestaseenzymen im Normbereich, in der Regel unauffällige Hämolyseparameter, eine diskrete Hämolyse kann aber vorkommen (Retikulozyten, Haptoglobin, LDH).

Die Bestimmung des UDT1A1-Promoter-Polymorphismus ist die sicherste Diagnostik.

Selten ist das Gilbert-Meulengracht-Syndrom mit anderen hereditären Ikterusformen vergesellschaftet, so z. B. dem Dubin-Johnson-Syndrom. Solche Koinzidenzen können nur molekulargenetisch festgestellt werden (hier: Nachweis von verminderter Konjugationsrate des Bilirubins durch die homozygote Variante A(TA) 7 TAA der TATAA-box im UGT1A1-gene-promoter für das Gilbert-Meulengracht Syndrom PLUS eine Mutation im ABCC2/MRP2 Gen, das für den kanalikulären Transporter für konjugiertes Bilirubin kodiert[17].

Eine wichtige Koinzidenz mit dem Gilbert-Meulengracht-Syndrom, die ebenfalls nur molekulargenetisch einwandfrei diagnostizierbar ist, ist in folgender Publikation beschrieben: Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a hidden risk for kernicterus.[18].