Chemotherapie des Kolonkarzinoms

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Eine Chemotherapie des Kolonkarzinoms ist eine Option, die in jedem Einzelfall zu überlegen ist. Abzuwägen ist ein Verzicht wegen lokaler Entfernung (endoskopisch oder operativ) oder wegen mangelnder Aussicht auf eine ausreichende Verlängerung lebenswerter Zeit. Die Entscheidung ist dann von den Lebensumständen und der Einstellung des – genügend aufgeklärten – Patienten entscheidend mit abhängig.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Die Stadien I und II des Dickdarmkarzinoms werden endoskopisch oder operativ versorgt. Sie kommen in der Regel nicht für eine zusätzliche Chemotherapie in Betracht. Die Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms dagegen ist komplex. Wenn es aussichtsreich erscheint, wird operiert und anschließend mit einer Chemotherapie nachbehandelt.

Als Standard-Chemotherapieregime haben sich verschiedene Kombinationen von Capecitabine, Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (mit Folinsäure) und Irinotecan etabliert (z. B. FOLFOX, FOLFIRI).

Wenn das KRAS-Onkogen als Wildtyp und nicht als Mutante vorliegt, kann die Wirkung durch Cetuximab signifikant verbessert werden. Inzwischen geht die Tendenz dahin, die Behandlung individuell zu gestalten, wobei dem Grad der Metastasierung, der Gesamttumormasse und dem KRAS-Status des Tumors eine ausschlaggebende Rolle zukommt. Das mittlere progressionsfreie Überleben kann laut Studien auf über 7 Monate und das mittlere Gesamtüberleben auf deutlich über 2 Jahre angehoben werden. Eine bessere Prognose kann jedoch nur in Kenntnis der Gesamtsituation erfolgen. Eine Alternative zu FOLFIRI un FOLFOX ist CAPOX-B (Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab). Eine Dauertherapie nach Initialtherapie verlängert offenbar das progressionsfreie Überleben deutlich (auf über 11 Monate!), wie eine neuere Studie zeigt.

Ein Problem sind die eher seltenen Fälle in Stadium II (siehe hier), die von einer Chemotherapie profitieren können, die aber in der Statistik untergehen. Ihretwegen alle Stadium-II-Fälle zu behandeln, würde bedeuten, die meisten Patienten unnötigerweise den Risiken und Nebenwirkungen der Behandlung auszusetzen. Jetzt scheint die besonders gefährdete Gruppe durch den Nachweis des Fehlens eines Markers (CDX2) identfizierbar und damit einer Erfolg versprechenden Chemotherapie zuführbar zu sein 1)N Engl J Med. 2016 Jan 21;374(3):211-22.

 

Allgemeines

Ganz generell hängt die Behandlung des Dickdarmkarzinoms von seinem Stadium ab.

  • In den Stadien I und II ist ein Therapieverzicht meist sinnvoll, da der Nutzen geringer ist als die möglicherweise lebensverlängernde Wirkung.
  • In den Stadien III und IV kommen in erster Linie chirurgische Maßnahmen und bei nicht resektablen und metastasierenden Tumoren verschiedene Chemotherapieregime in Betracht. (Zum Rektumkarzinom, das anders behandelt wird, siehe hier.)

Wenn keine vollständige Entfernung aller Tumormassen (R0-Resektion) möglich ist, ist meist eine Chemotherapie indiziert, wobei jedoch Alter und Begleiterkrankungen (Komorbidität) zu berücksichtigen sind. In einigen Fällen kann es sinnvoll sein, die Tumormasse chirurgisch zu reduzieren, bevor mit der Chemotherapie des Kolonkarzinoms begonnen wird, um ihren Erfolg zu verbessern. Auch ist zu bedenken, dass ein nicht resezierter Primärtumor unter Chemotherapie dennoch weiter wachsen und zu einem Darmverschluss (Ileus) oder einer Blutung führen kann. Daher ist vor Beginn der Chemotherapie oft eine chirurgische Entfernung oder Verkleinerung  des Primärtumors zu erwägen.

Zum kolorektalen Karzinom siehe hier.
Zum Rektumkarzinom siehe hier.


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Medikamente zur Chemotherapie

Folgende Medikamente kommen bei der Chemotherapie des kolorektalen Karzinoms (KRK) zum Einsatz:

  • Irinotecan (Campto ®): hemmt die Topoisomerase I und induziert Einzelstrangbrüche. Chemotherapeuticum für den fortgeschrittenen Darmkrebs, meist in Kombination mit anderen Chemotherapeutica. Nebenwirkungen oft geringer als 5-FU/Folinsäure, manchmal profuse Durchfälle. Verlängerung der Lebenszeit um mehrere Monate möglich.
  • Oxaliplatin (Eloxantin ®): bewirkt eine Quervernetzung der DNA und eine Apoptose. Es wird meist in Kombination mit 5-FU/Folinsäure. Relativ gute Verträglichkeit. Nebenwirkungen: Neuropathie (pelziges Gefühl, Ameisenlaufen), seltener Knochenmarksstörungen u.a.
  • Capecitabine (Xeloda ®): Prodrug, das im Körper in 5-FU umgewandelt wird. Verglichen mit 5-FU weniger Nebenwirkungen: weniger Neutropenie, Alopezie, Nausea und Stomatitis, Hand-Fuß-Syndrom (entzündliche und meist schmerzhafte Rötung der Hand- und Fußflächen). Keine Lebensverlängerung für sich genommen. Vorteil: orale Applikation (Tabletteneinnahme).

Ein wichtiges Standardregime besteht aus der Kombination von Folinsäure, Fluorouracil und Oxaliplatin (abgekürzt: FOLFOX); ein anderes besteht aus Folinsäure, Fluorouracil und Irinotecan (abgekürzt: FOLFIRI).

Anti-EGFR-Antikörper

Antikörper gegen den Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) blockieren gezielt den EGRF-Signalweg.

  • Cetuximab (Erbitux ®): gentechnisch hergestellter Antikörper gegen den Rezeptor für epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR), wirksam gegen multiple epitheliale Karzinome (wie beispielsweise der Mamma, Lunge, Kolon, Blase). Eine Überexpression des Rezeptors bedingt in der Regel eine schlechtere Prognose, umgekehrt verbessert sie eine Blockade durch Antikörper. Beim kolorektalen Karzinom wird Cetuximab zur „second line“-Therapie eingesetzt. Es ist allein oder in Kombination mit Irinotecan wirksam bei Patienten mit Irinotecan-refraktärem kolorektalem Karzinom; bei der Kombination beider Medikamente war die mittlere Überlebenszeit 8,6 Monate, bei der Monotherapie 6,9 Monate [1]. KRAS Wildtyp ist ein Faktor, der die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben (31 vs. 10 Wochen) erheblich erhöht [2]; KRAS-Mutationen erniedrigen sie erheblich (siehe unter KRAS-Onkogen). Vor einer Behandlung sollte daher das K-ras-Gen auf Mutationen überprüft werden; nur beim Wildtyp kommt Cetuximab in Betracht.

Hemmung der Blutversorgung des Tumors

  • Bevacizumab (Avastin ®): Angiogenesehemmer, der die Bildung von Blutgefäßen hemmt und damit eine Wachstumslimitierung des Tumors bewirkt. Er kann mit den wirksamen Therapieschemata kombiniert werden und ist in diesem Rahmen zur First-Line-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms zugelassen. Es erhöht das progressionfreie Überleben und das Gesamtüberleben in einer Studie (mit 5-FU/Leucovorin/Bevacizumab) von 5,6 auf 8,8 Monate bzw. von 14,6 auf 17,9 Monate gegenüber Vergleichsgruppen mit Irinotecan/5-FU/Leucovorin-Kombinationen [3]. In einer neueren Studie an 829 Patienten mit metastasierendem KRK, die zuvor mit Fluoropyrimidine und Irinotecan behandelt worden waren, erzielte der Zusatz von 10 mg/kg Bevacizumab zu FOLFOX4 (Oxaliplatin, Fluorouracil und Leucovorin) eine Lebenszeitverlängerung von 10,8 (nur FOLFOX) oder 10,2 (nur Bevacizumab) auf 12,9 Monate. Das progressionsfreie Überleben stieg in Kombination mit FOLFOX4 auf 7,3 Monate gegenüber 4,7 (nur FOLFOX) oder 2,7 (nur Bevacizumab) [4]. Nebenwirkungen sind milde und betreffen im wesentlichen Bluthochdruck und Übelkeit. Eine chinesische Metaanalyse zeigt, dass Bevacizumab zusammen mit einer herkömmlichen First-line-Chemotherapie eine signifikante Verbesserung des Ansprechens und der Überlebenszeit ergibt [5].
  • Panitumumab (Vectibix ®): Angiogenesehemmer, erster völlig humaner monoklonaler Anti-EGFR Antikörper. Zugelassen für Drittlinientherapie bei Nachweis des K-ras-Wildtyps. Krankheitskontrolle bei 37%, progressionsfreies Überleben 13,8 vs. 8,5 Wochen unter best supportive care, Ansprechrate 17%. 2-wöchiges Therapieintervall ([6], [7])
  • Multikinasehemmer: ihre Wirkung ist komplex; ein wichtiger Wirkmechanismus ist die Angiogenesehemmung. Beispiel für einen beim kolorektalen Karzinom wirksamen Multikinasehemmer ist Regorafenib (Stivarga®).

Bedeutung des KRAS-Status für den Therapieerfolg

Für den Therapieerfolg mit Angiogenesehemmern und Anti-EGFR-Antikörpern scheint das KRAS-Onkogen eine entscheidende Rolle zu spielen. Wenn KRAS als Wildtyp vorliegt, kann in gewissem Prozentsatz mit Ansprechen der Behandlung gerechnet werden, bei KRAS-Mutanten nicht.

  • Bei Vorliegen eines KRAS-Wildtyps verlängert die Kombination einer Chemotherapie (FOLFIRI oder FOLFOX) mit dem Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab das mittlere Überleben signifikant, nicht dagegen bei einer KRAS-Mutation. Eine Kombination einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie mit Cetuximab kann dazu führen, dass nicht resektable Lebermetastasen resektabel werden. Vor allem das linksseitige kolorektale Karzinom profitiert davon. Die Tendenz geht dahin, eine solche Therapiekombination bei KRAS-Wildtyp bereits als Erstlinientherapie einzusetzen [8] [9].

Verlängerung des progressionsfreien Überlebens

Eine Niederländische Studie weist nach, dass bei bisher unbehandelten Patienten mit metastasierendem kolorektalen Karzinom die Kombination con Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab (CAPOX-B, sechs Zyklen à 3 Wochen) gefolgt von weiteren Zyklen mit Capecitabin und Bevacizumab gegenüber einer Beobachtungsgruppe (ohne weitere Chemotherapie) zu einer deutlichen Verlängerung des Intervalls bis zur nächsten Progression (Fortschreiten der Erkrankung, definiert durch Vergrößerung und Vermehrung von Metastasen) von 8,5 auf 11,7 Monate führte. Insgesamt wurde eine relativ gute Verträglichkeit ohne Verschlechterung der allgemeinen Lebensqualität festgestellt, obwohl die Inzidenz des Hand-Fuß-Syndroms anstieg; sie betrug 23% während der Aufrechterhaltungstherapie (Maintainance-Therapie) [10].

Verweise

Patienteninfos

Literatur

  1. ? NEJM 2004; 351: 337-345
  2. ? J Clin Oncol. 2008 Jan 20;26(3):374-9
  3. ? J Clin Oncol. 2005 Jun 1;23(16):3706-12
  4. ? J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44
  5. ? Chin Med J (Engl). 2014;127(3):538-46
  6. ? J Clin Oncol 2007; 25: 1658-1664
  7. ? Bericht von Pressekonferenz 2008 in München
  8. ? von Einem JC, J Cancer Res Clin Oncol. 2014 May 10
  9. ? World J Gastroenterol. 2014 Apr 21;20(15):4208-4219
  10. ? Lancet. 2015 Apr 7. pii: S0140-6736(14)62004-3. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62004-3

Literatur

Literatur
1 N Engl J Med. 2016 Jan 21;374(3):211-22