Wiskott-Aldrich-Syndrom

Das Wiskott-Aldrich-Syndrom ist eine genetisch bedingte Krankheit, die durch einen Immundefekt zu rezidivierenden Infektionen, Ekzemen und einer Thrombozytopenie mit zu kleinen Blutplättchen und einer Blutungsneigung führt. Es wurde 1937 von Alfred Wiskott, einem Deutschen Pädiater, zuerst beschrieben. Das verantwortliche defekte Gen (WAS-Gen) wurde 1994 gefunden. Eine Stammzelltransplantation kann im Erfolgsfall alle Symptome heilen. Auch eine Gentherapie ist in Reichweite. 1) 2015;11(9):1015-32. doi: 10.1586/1744666X.2015.1062366. Epub 2015 Jul 9.


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Genetik

Viele Gene, deren Mutation zu einer Krankheit führen, liegen auf dem X-Chromosom beieinander.

Die Erkrankung wird X-chromosomal rezessiv vererbt, d.h. Frauen sind in der Regel Überträger (Konduktor), Söhne von Konduktorinnen sind immer betroffen. Entscheidend ist eine DNA-Mutation im WASP-Gen (Wiskott-Aldrich syndrome protein), die aufgrund einer Störung der Aktinpolymerisierung zur verminderten Bildung von Thrombozyten aus den Vorläufern, den Megakaryozyten des Knochenmarks, führt. 2) 2012 Jun;61(2):183-9. doi: 10.2332/allergolint.11-RAI-0412. Epub 2012 Feb 25. 3) 2006 Oct 26;355(17):1790-3.

Entstehung

Das Zytoskelett der Zellen ist aus vernetztem Aktin aufgebaut. Der Aktin-assoziierte Proteinkomplex (actin-related protein 2/3 (ARP2/3) complex) ist notwendig, damit sich neue Aktinfilamente richtig vernetzen. Dieser Komplex selbst muss aktiviert werden. Das geschieht durch nukleationsfördernde Faktoren (nucleation promoting factors, NPFs). Dazu gehören Mitglieder der WASP und der WAVE/SCAR-Familien. Diese Faktoren findet man in den Blutplättchen bildenden Megakaryozyten. Eine Störung der Zytoskelett-Umformung während der Thrombozytenabspaltung durch eine Arp2/3-Deletion führt zu einem Mangel Thrombozyten und Mikrothrombozyten in Mäusen. 4) 2017 Aug 8;1(18):1398-1408. doi: 10.1182/bloodadvances.2017006973.

Symptome, Klinik

Petechien und Ekchymosen bei Thromozytopenie.

Das klinische Bild ist durch den Verlust der Thrombozyten, Infektionen wegen mangelnder Immunkompetenz und autoimmunen Phänomen geprägt. Das Malignomrisiko ist erhöht. Ca. 10% der Patienten erkranken an Leukämie oder malignen Lymphomen.

Hauptsymptome:

Diagnostik

Der definitive Nachweis ist nur über eine Mutationsanalyse möglich. Laborchemisch findet man folgende Konstellation beim Patienten:

  • Thrombozytopenie
  • Thrombozyten kleiner als normal (kann bei automatischer Bestimmung entgehen),
  • IgM niedrig
  • IgG normal
  • IgA, IgD, IgE erhöht

Eine gelegentlich schwierige Differenzialdiagnose betrifft die Immunthrombozytopenie, die beispielsweise durch eine Zytomegalie-Infektion ausgelöst sein kann. 5) 2018 Jan 9;6:2050313X17753788. doi: 10.1177/2050313X17753788. eCollection 2018.

Eine genetische Analyse bringt in jedem Fall Klarheit.

Therapie

Eine Knochenmarkstransplantation ersetzt die defekten Knochenmarksstammzellen und heilt somit. 6)Blood 2001;97:15981603 Symptomatisch müssen Infektionen durch Antibiotika und Infusionen von Immunglobulinen gut beherrscht werden. Blutungen durch die erniedrigte Blutplättchenanzahl müssen durch Transfusionen behandelt werden. Aufgrund der verminderten Immunkompetenz darf nicht mit Lebendimpfstoffen (aktiv) geimpft werden.

Prognose

Die Haupttodesursachen beim Wiskott-Aldrich-Syndrom sind Infetionen (ca. 55%), Blutungen (ca. 30%) und Krebserkrankungen (ca. 5%).

Eine Stammzelltransplantation kann zur Heilung führen.


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Verweise


Literatur   [ + ]

1. 2015;11(9):1015-32. doi: 10.1586/1744666X.2015.1062366. Epub 2015 Jul 9.
2. 2012 Jun;61(2):183-9. doi: 10.2332/allergolint.11-RAI-0412. Epub 2012 Feb 25.
3. 2006 Oct 26;355(17):1790-3.
4. 2017 Aug 8;1(18):1398-1408. doi: 10.1182/bloodadvances.2017006973.
5. 2018 Jan 9;6:2050313X17753788. doi: 10.1177/2050313X17753788. eCollection 2018.
6. Blood 2001;97:15981603