Wiskott-Aldrich-Syndrom

Von Fachärzten verständlich geschrieben und wissenschaftlich überprüft

Das Wiskott-Aldrich-Syndrom ist eine genetisch bedingte Krankheit, die durch einen Immundefekt zu rezidivierenden Infektionen, Ekzemen und Hauteinblutungen aufgrund einer Thrombozytopenie mit zu kleinen Blutplättchen charakterisiert ist. Es wurde 1937 von Alfred Wiskott, einem Deutschen Pädiater, zuerst beschrieben. Das verantwortliche defekte Gen (WAS-Gen) wurde 1994 gefunden. Eine Stammzelltransplantation kann im Erfolgsfall alle Symptome heilen. Auch eine Gentherapie ist in Reichweite. 1) 2015;11(9):1015-32. doi: 10.1586/1744666X.2015.1062366. Epub 2015 Jul 9.


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Genetik

X-Chromosom
Viele Gene, deren Mutation zu einer Krankheit führen, liegen auf dem X-Chromosom beieinander.

Die Erkrankung wird X-chromosomal rezessiv vererbt, d.h. Frauen sind in der Regel Überträger (Konduktor), Söhne von Konduktorinnen sind immer betroffen. Entscheidend ist eine DNA-Mutation im WASP-Gen (Wiskott-Aldrich syndrome protein), die aufgrund einer Störung der Aktinpolymerisierung zur verminderten Bildung von Thrombozyten aus den Vorläufern, den Megakaryozyten des Knochenmarks, führt. 2) 2012 Jun;61(2):183-9. doi: 10.2332/allergolint.11-RAI-0412. Epub 2012 Feb 25. 3) 2006 Oct 26;355(17):1790-3.

Die Inzidenz der Krankheit wird auf 4 pro Million männlicher Lebendgeburten geschätzt. Eine ethnische Dominanz besteht nicht.

Es sind mehrere Mutationen im WAS-Gen bekannt. Sie führen zu einer Vielfalt der klinischen Erscheinungsbilder mit einer Breite von klassischer Ausprägung mit Hautblutungen und rezidivierenden Infektionen bis hin zu einem milden Verlauf. 4)Front Immunol. 2022 Aug 18;13:966084. DOI: 10.3389/fimmu.2022.966084

Entstehung

Das Zytoskelett der Zellen ist aus vernetztem Aktin aufgebaut. Der Aktin-assoziierte Proteinkomplex (actin-related protein 2/3 (ARP2/3) complex) ist notwendig, damit sich neue Aktinfilamente richtig vernetzen. Dieser Komplex selbst muss aktiviert werden. Das geschieht durch nukleationsfördernde Faktoren (nucleation promoting factors, NPFs). Dazu gehören Mitglieder der WASP und der WAVE/SCAR-Familien. Diese Faktoren findet man in den Blutplättchen bildenden Megakaryozyten. Eine Störung der Zytoskelett-Umformung während der Thrombozytenabspaltung durch eine Arp2/3-Deletion führt zu einem Mangel Thrombozyten und Mikrothrombozyten in Mäusen. 5) 2017 Aug 8;1(18):1398-1408. doi: 10.1182/bloodadvances.2017006973.

Die Krankheit betrifft wegen der Einbeziehung von Abwehrzellen zudem das Immunsystem, so dass gehäuft Entzündungen und Allergien bzw. Unverträglichkeiten auftreten.

Symptome, Klinik

Hautblutungen
Einblutungen in die Haut: Petechien und Ekchymosen bei Thrombozytopenie.

 

Das klinische Bild ist durch den Verlust der Thrombozyten, Infektionen wegen mangelnder Immunkompetenz und autoimmunen Phänomen geprägt. Das Malignomrisiko ist erhöht. Ca. 10% der Patienten erkranken an Leukämie oder malignen Lymphomen.

Hauptsymptome:

Diagnostik

Der definitive Nachweis ist nur über eine Mutationsanalyse möglich. Laborchemisch findet man folgende Konstellation beim Patienten:

  • Thrombozytopenie
  • Thrombozyten kleiner als normal (kann bei automatischer Bestimmung entgehen),
  • IgM niedrig
  • IgG normal
  • IgA, IgD, IgE erhöht

Eine gelegentlich schwierige Differenzialdiagnose betrifft die Immunthrombozytopenie, die beispielsweise durch eine Zytomegalie-Infektion ausgelöst sein kann. 6)SAGE Open Med Case Rep. 2018 Jan 9;6:2050313X17753788. doi: 10.1177/2050313X17753788. eCollection … Continue reading

Eine genetische Analyse bringt in jedem Fall Klarheit.

Die beim Wiskott-Aldrich-Syndrom häufig erhöhten Entzündungsmarker sinken nach Stammzelltransplantation meist ab (Biomarker IL-18). 7)Eur J Immunol. 2021 May;51(5):1285-1288. DOI: 10.1002/eji.202049024.

Therapie

Eine Knochenmarkstransplantation ersetzt die defekten Knochenmarksstammzellen und heilt somit. 8)Blood 2001;97:15981603 Symptomatisch müssen Infektionen durch Antibiotika und Infusionen von Immunglobulinen gut beherrscht werden. Blutungen durch die erniedrigte Blutplättchenanzahl werden durch Transfusionen behandelt. Aufgrund der verminderten Immunkompetenz darf nicht mit Lebendimpfstoffen (aktiv) geimpft werden.

Eine Stammzelltransplantation kann zur Heilung führen. Interleukin-18 hat sich als potenzieller Biomarker für Entzündungen nach Transplantation erwiesen. 9)Eur J Immunol. 2021 May;51(5):1285-1288. DOI: 10.1002/eji.202049024.

Eine Gentherapie ist eine perspektivische Option. 10)Front Immunol. 2022 Aug 18;13:966084. DOI: 10.3389/fimmu.2022.966084. In einer Studie wurde eine Therapie mit Lentiviren durchgeführt, die als Überträger gesunden WAS-Gens dienten. Diese Vektor-vermittelte hämatopoetische Stamm-/Vorläuferzellen-Gentherapie (HSPC) führte zu einer deutlichen Verbesserung der Symptome und Anhebung der Thrombozytenzahl. Sie wird von den Autoren als eine potenziell heilende Behandlung angesehen, die eine Alternative zur allogenen HSPC-Transplantation darstellt. 11)Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3

Prognose

Die Haupttodesursachen beim Wiskott-Aldrich-Syndrom sind Infektionen (ca. 55%), Blutungen (ca. 30%) und Krebserkrankungen (ca. 5%). Die Prognose wird sich absehbar durch eine der neuen Therapien (s.o.) bessern.


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Verweise

Literatur

Literatur
1 2015;11(9):1015-32. doi: 10.1586/1744666X.2015.1062366. Epub 2015 Jul 9.
2 2012 Jun;61(2):183-9. doi: 10.2332/allergolint.11-RAI-0412. Epub 2012 Feb 25.
3 2006 Oct 26;355(17):1790-3.
4 Front Immunol. 2022 Aug 18;13:966084. DOI: 10.3389/fimmu.2022.966084
5 2017 Aug 8;1(18):1398-1408. doi: 10.1182/bloodadvances.2017006973.
6 2018 Jan 9;6:2050313X17753788. doi: 10.1177/2050313X17753788. eCollection 2018.
7, 9 Eur J Immunol. 2021 May;51(5):1285-1288. DOI: 10.1002/eji.202049024.
8 Blood 2001;97:15981603
10 Front Immunol. 2022 Aug 18;13:966084. DOI: 10.3389/fimmu.2022.966084.
11 Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3