mTOR-Signalweg

mTOR ist ein zentraler Regulator für verschiedene Zellfunktionen, die mit Zellteilung und Zelldifferenzierung zu tun haben. mTOR ist die Abkürzung für „molecular target of rapamycin“. Heute wird „mechanistic target of rapamycin“ favorisiert, da mTOR und die von ihm ausgehenden Signalwege nicht nur bei Säugern, sondern darüber hinaus im Tierreich weit verbreitet vorkommen 1)Pediatr Neurol. 2015 Mar;52(3):281-9.


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mTOR-Signalwege

mTOR ist eine Proteinkinase, die durch verschiedene Auslöser aktiviert werden kann und Signalketten auslöst, die schließlich zu verschiedenen Zellreaktionen führt. Reguliert wird die mTOR-Aktivität durch eine Serine/Threonine-Proteinkinase (Akt). Das primäre mTOR-Substrat ist die p70 „ribosomale subunit 6 kinase1“ (S6K1).

Die von mTOR ausgehenden Signalwege regeln die Proteinsynthese, Zellteilung, Zellproliferation und synaptische Plastizität von Zellen des Nervensystems und des Gehirns 2)Pediatr Neurol. 2015 Mar;52(3):281-9. Es sind zwei Signalwege, die von mTOR ausgehen, der eine von mTOR-Komplex 1 (mTORC1), ein anderer von mTOR-Komplex 2 (mTORC2). Die Wirkungen der Signalwege ergänzen sich. Die mTOR- Signalwege bewirken einen Übergang von der G1- zur S-Phase des Zellzyklus und damit eine Zellteilung. mTOR-Hemmer unterdrücken diese Befehlskette und stoppen das Wachstum in der G1-Phase (G1-Arrest), was in der Tumortherapie ausgenutzt wird.

Die Aktivierung von mTOR geschieht hauptsächlich durch proliferative Signale über den PI3K/Akt-Signalweg (phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt) signaling pathway), so dass der gesamte Signalweg vom proliferativen Signal bis zur Zellteilung als PI3K/Akt-mTOR-Signalweg bezeichnet wird 3)Cancer Biol Ther. 2003 Jul-Aug;2(4 Suppl 1):S169-77.

Die Hochregulation von mTOR bei verschiedenen Erkrankungen wirkt sich in einer erhöhten Translationsaktivität (Übersetzung einer mRNA-Sequenz in eine Aminosäuresequenz) und Proteinsynthese aus. Ursache ist eine erhöhte Phosphorylierung verschiedener Proteine inklusive des mTOR-Regulators Serin/Threonin-Proteinkinase (Akt) und der mTOR-Substrate (p70 ribosomal subunit 6 kinase1 (S6K1) 4)Genes Brain Behav. 2012 Apr;11(3):332-41.. Eine Hemmung führt umgekehrt zu einer Reduktion der Proteinsynthese; findet sie in immunkompetenten Zellen statt, führt dies zu einer Immunsuppression. Bei bestimmten Erkrankungen, wie der tuberösen Sklerose, und einigen Tumoren findet man eine Überaktivierung des mTOR-Signalweges.

mTOR-Hemmer

mTOR-Signalwege sind bei verschiedenen Krankheiten hoch reguliert. In diesen Fällen führt ihre Hemmung führt zu erfolgreichen therapeutischen Wirkungen. mTOR-Hemmer sind daher ein hochinteressantes und aussichtsreiches pharmazeutisches Entwicklungsfeld. Erste Hemmer dieser Art sind Sirolimus und Everolimus. Sie werden als Immunsuppressiva zur Unterdrückung einer Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation sowie als Antikrebsmittel eingesetzt (siehe hier) 5)Cancer Biol Ther. 2003 Jul-Aug;2(4 Suppl 1):S169-77.

mTOR-Signalwege beeinflusst auch die Plastizität von Synapsen im Gehirn. Erste Untersuchungen deuten darauf hin, dass sich bestimmte autistische und epileptische Symptome (wie beim Fragilen-X-Syndrom und der tuberösen Sklerose) durch mTOR-Hemmer günstig beeinflussen lassen, so dass sich hier eine mögliche neue Indikation ergibt 6)Pediatr Neurol. 2015 Mar;52(3):281-9 7)CNS Neurol Disord Drug Targets. 2016;15(5):533-43.

Verweise


Literatur   [ + ]

1, 2, 6. Pediatr Neurol. 2015 Mar;52(3):281-9
3, 5. Cancer Biol Ther. 2003 Jul-Aug;2(4 Suppl 1):S169-77
4. Genes Brain Behav. 2012 Apr;11(3):332-41.
7. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2016;15(5):533-43