Empagliflozin

Empagliflozin (Jardiance ®) ist ein Medikament zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Es ist ein neues Therapieprinzip und wirkt über die Hemmung der Wiederaufnahme von Glukose in den Nierentubuli aus dem Primärharn.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Empagliflozin ist ein Medikament zur Behandlung der Zuckerkrankheit (Typ-2-Diabetes).

Es senkt den Blutzucker, das HbA1c und das Körpergewicht und reduziert die Mortalität bei Hochrisikopatienten mit Diabetes und koronarer Herzkrankheit. Günstig ist eine geringe Nebenwirkungsrate (vor allem Harnwegsinfekte und erhöhte Urinproduktion mit Pollakisurie). Das Risiko einer Unterzuckerung (Hypoglykämie) ist nur gering erhöht. Empagliflozin bietet sich zur Einzel- als auch zur Kombinationstherapie mit anderen Antidiabetika an (Zulassungsbestimmungen beachten).

Studienbeobachtungen zeigen, dass Empagliflozin unabhängig von seinem Zucker senkenden Effekt positiv auf die Mikrozirkulation von Organen wirkt. So schützt es beispielsweise das Herz und die Nieren vor diabetischen Folgeschäden.

Wirkprinzipien

Blutzuckersenkung

Empagliflozin ist, wie auch Dapagliflozin, Ipragliflozin und Canagliflozin, ein Hemmer des Natriumglucose-Cotransporters-2 (SGLT-2-Hemmer).

  • Blutzucker, Urinzucker: Glukose wird in den Nieren in den Primärharn filtriert und normalerweise anschließend über SGLT-2 in den Tubuli wieder in die Blutbahn rückresorbiert. Empagliflozin hemmt diesen Prozess, was einerseits zu einer vermehrten Glukoseausscheidung über den Urin (Glukosurie) und andererseits zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels und auf Dauer des HbA1c führt. Das Risiko einer Hypoglykämie scheint dadurch nicht erhöht zu werden (s. u.).
  • Körpergewicht: Unter Empagliflozin kommt es, wahrscheinlich durch die ständige Nachproduktion von Glukose (Katabolismus) mitbedingt, zu einem Absinken des Körpergewichts.
  • Insulinresistenz: Die Verbesserung des Blutzuckerspiegels und die Gewichtsabnahme haben laut Einschätzung der Ergebnisse das Potenzial, die Insulinresistenz zu verbessern [1].
  • Arteriosklerose: Die Verbesserung des Blutzuckers unter Behandlung mit Empagliflozin führt zu einer messbaren Abnahme der arteriellen Steifheit, die bei Diabetikern im Rahmen der lang dauernden Hyperglykämie eintritt und zur Mikro- und Makrovaskulopathie, Hypertonie und Arteriosklerose prädestiniert [2] (siehe hier).

 

Ergebnisse aus Tierversuchen

In Tierexperimenten an db/db-Mäusen senkte Empagliflozin kontinuierlich den Blutzucker über den Beobachtungszeitraum von 10 Wochen, verlangsamte signifikant die Progression der Komlikationen an den Blutgefäßen (Arteriosklerose), die interstitielle Flibrose des Herzens, die Verdickung der Koronararterienwände und die Verschlechterung der Gefäßelastizität, sowie die Verschlechterung der glomerulären Funktion der Nieren (messbar an der Albuminurie). Zudem wurde unter Empagliflozin die Diabetes-assoziierte Verschlechterung der Hirnleistungsfähigkeiten (kognitive Verschlechterung im Wasserlabyrinth-Test) vermindert [3].

Studienergebnisse

Die Phase-IIb-Studie von Empagliflozin über 12 Wochen an Typ-2-Diabetikern zeigte folgende Ergebnisse [4]:

  • Nüchternblutzucker: Senkung
    • bei 5 mg um -1,29 mmol/l,
    • bei 10 mg um -1,61 mmol/l,
    • bei 25 mg um -1,72 mmol/l.
  • Senkung des Körpergewichts bei allen Dosen signifikant gegenüber Placebo.
  • Unerwünschte Effekte 29,1% vs. 32,9% bei Placebo.
  • Häufigste Nebenwirkung: 3,3% Pollakisurie (Harnflut), Durst (3,3%), Nasenreizung (2%), Harnwegsinfektion (1,6%, gering erhöhtes Risiko wegen Glukosurie), genitale Infektionen (2%).

Die Phase-III-Studie [5] zur Wirkung von Empagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die zuvor noch keine andere Medikation erhalten hatten, zeigte nach 24 Wochen bei einer täglichen Dosis von 10 mg gegenüber Placebo eine Reduktion des HbA1c um -0,74%, bei einer Dosis von 25 mg um -0,85% und zum Vergleich um -0,73% bei täglich 100 mg Sitagliptin. Nebenwirkungen traten bei 55% in der 10mg-Gruppe, bei 60% in der 25mg-Gruppe, bei 53% in der Sitagliptin-Gruppe und bei 61% in der Placebogruppe auf.

Die Phase-III-Studie (Sept. 2014 [6]) zur Wirkung von Empagliflozin als Add-On zu Metformin zeigte, dass Empagliflozin einer Begleitmedikation von Glimepirid (z. B. Amaryl ®) nicht unterlegen war. In Woche 104 lag der HbA1c-Wert -0,11% tiefer als bei Glimepirid. Unerwünschte Wirkungen und schwere unerwünschet Wirkungen traten bei beiden Medikamenten gleich häufig auf (je 86% und 9%). Ernsthafte Nebenwirkungen traten in 16% der Empagliflozin-Gruppe und in 11% der Glimepirid-Gruppe auf. Im Beobachtungszeitraum (bis Woche 104) traten Hypoglykämien (Glukose unter 4 mmol/l) bei 19/769 (2%)) in der Empagliflozin-Gruppe und bei 189/780 (24%) in der Glimepirid-Gruppe auf.

Eine Japanischen Langzeitstudie über 52 Wochen [7] zeigte, dass Empagliflozin als add-on-Therapie zu anderen oralen Antidiabetika (Biguanide, Sulfonylharnstoffe, Thiazolidine, Alpha-Glukosidasehemmer, DPP-4-Hemmer) in 67,6 – 84,6% zu Nebenwirkungen, vor allem Harnwegsinfekte, führte. Das HbA1c nahm um -0,77 bis -1,0 gegenüber den Ausgangswerten (7,5 bis 8,6) ab. Hypoglykämien traten in 4,4 und 6,6% bei Kombination von 10 bzw. 25 mg Empagliflozin mit Sulfonylharnstoffen und 2,9% bei Kombination mit anderen oralen Antidiabetika auf.

Studie an Diabetespatienten mit hohem Risiko für Herzkreislaufkomplikationen: Eine große Studie an Patienten mit Diabetes mellitus und hohem Risiko für Herzkreislaufkomplikationen zeigt, dass die zusätzliche Gabe von Empagliflozin zur Standardtherapie die Mortalität wegen Herzkreislaufkomplikationen (z. B. Herzinfarkt) im Beobachtungszeitraum von im Mittel 3,1 Jahren siginifikant senkt. Sie lag bei 3,7% im Vergleich zu 5,9% der Kontrollgruppe, was einer 38%igen Reduktion des Mortalitätsrisikos entspricht.  Genitalinfektionen traten vermehrt auf, die Rate sonstiger Komplikationen entsprach sich in beiden Gruppen 1)N Engl J Med 2015; 373:2117-2128.

Schutz von Herz und Nieren

Unabhängig vom Blutzucker senkenden Effekt und seinen günstigen Auswirkungen übt Empagliflozin einen weiteren erwünschten Effekt aus. Es schützt die Durchblutung der kleinsten Gefäße in Herz und Nieren, und damit vor deren funktioneller Verschlechterung im Rahmen einer diabetischen Mikroangiopathie. Damit vermag es die der Entwicklung einer Herzinsuffizienz und einer diabetischen Nephropathie und Niereninsuffizienz entgegenzuwirken. Es reduzierte das Risiko eines Todes aus kardiovaskulärer Ursache um 29% 2) 2018 Jan 9;137(2):119-129. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028268.. Und es verminderte die Rate einer Verschlechterung der Nierenfunktion gegenüber Placebo von 18,8% auf 12,7%. 3) 2016 Jul 28;375(4):323-34. doi: 10.1056/NEJMoa1515920.

Dieser Effekt konnte zurückgeführt werden auf einen günstigen Einfluss auf die der Mitochondrien durch Verminderung des oxidativen Stresses der Gefäßendothelien und einer Förderung der Angiogenese. 4) 2018 May;15:335-346. doi: 10.1016/j.redox.2017.12.019

Anstieg des Schlaganfallrisikos?

Da Empagliflozin einen Schutzeffekt auf Herz und Nieren ausübt, sollte anzunehmen sein, dass es auch bezüglich einer Schlaganfallvorbeugung günstig wirkt. In Studien dagegen wird dagegn eine leichte Zunahme der Schlaganfallhäufigkeit festgestellt. Möglicherweise lässt sie sich mit einer leichten Anhebung des Hämatokrits erklären, der unter einer vermehrten Glukoseausscheidung eintritt. 5) 2017 Mar;88(3):249-253. doi: 10.1136/jnnp-2016-314704.

Empagliflozin schützt das Herz

Zusätzlich zur Blutzuckersenkung entfaltet Empagliflozin eine schützende Wirkung auf das Herz: Es sichert die (beim Diabetes gefährdete) Durchblutung der kleinsten Gefäße über eine günstige Beeinflussung der Mitochondrien, und es verringert so das Risiko einer Herzinsuffizienz! Dies lässt sich einer großen Studie entnehmen und nun auch experimentell begründen. 6)Science Redox Biology Volume 15, May 2018, Pages 335-346 ...weiter lesen 7)N Engl J Med 2016; 374:1092-1094 DOI: 10.1056/NEJMc1600827

Zusammenfassende Bewertung

Empagliflozin wird als ein Medikament mit guter Wirkung auf die glykämische Kontrolle (Erreichung einer guten Blutzuckerkontrolle) mit einem nur geringen Hypoglykämierisiko beurteilt, welches gleichzeitig die Gewichtsabnahme und die Blutdruckkontrolle fördert. Es soll mit praktisch allen anderen Antidiabetika kombinierbar und in fast jedem Stadium desTyp-II-Diabetes einsetzbar sein (jeweils aktuelle Zulassungsbeschränkungen beachten!) [8]. Als Zusatz zur Standardtherapie reduziert Empagliflozin die Mortalität von Diabetikern mit hohem Risiko für Herzkreislaufkomplikationen. 8)Circulation. 2018 Jan 9;137(2):119-129. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028268.

Dosierung

Verabreichung einmal täglich. Tabletten verfügbar in den Dosierungen 10 mg und 25 mg.

Nebenwirkungen

Vermehrtes Wasserlassen durch vermehrte Glukoseausscheidung, Hypoglykämie (in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin), Genital-und Harnwegsinfektionen, Juckreiz.

In seltenen Fällen kann eine Ketoazidose im Rahmen einer Behandlung mit Empagliflozin entstehen. In diesen Fällen besteht – anders als bei einer diabetischen Ketoazidose durch Insulinmangel – ein normaler Blutzucker 9) 2017 Apr;56(1):212-216. doi: 10.1007/s12020-017-1264-y.

Indikationen

Empagliflozin kann verwendet werden als Monotherapie, wenn die Blutzuckereinstellung alleine durch Diät und Bewegung nicht ausreichend möglich ist, sowie zur Blutzuckerkontrolle bei den Patienten bei Metformin-Unverträglichkeit.

Empagliflozin kann in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln verwendet werden, um eine Verbesserung einer unzureichenden Blutzuckereinstellung zu erreichen.


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Verweise

Literatur

  1. ? J Diabetes Investig. 2014 May 4;5(3):265-75
  2. ? Cardiovasc Diabetol. 2014 Jan 29;13:28. doi: 10.1186/1475-2840-13-28
  3. ? Cardiovasc Diabetol. 2014 Oct 26;13(1):148. [Epub ahead of print]
  4. ? Diabetes Obes Metab. 2013 Aug;15(8):721-8
  5. ? Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Nov;1(3):208-19
  6. ? Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Sep;2(9):691-700
  7. ? Diabetes Obes Metab. 2015 Mar 16. doi: 10.1111/dom.12464
  8. ? Expert Opin Pharmacother. 2014 Nov;15(16):2429-41

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

1. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128
2. 2018 Jan 9;137(2):119-129. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028268.
3. 2016 Jul 28;375(4):323-34. doi: 10.1056/NEJMoa1515920.
4. 2018 May;15:335-346. doi: 10.1016/j.redox.2017.12.019
5. 2017 Mar;88(3):249-253. doi: 10.1136/jnnp-2016-314704.
6. Science Redox Biology Volume 15, May 2018, Pages 335-346 https://doi.org/10.1016/j.redox.2017.12.019) Es führt zu einer Verminderung des Risikos, an einer kardiovaskulären Komplikation zu sterben, um 38%. ((N Engl J Med 2015; 373:2117-2128 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
7. N Engl J Med 2016; 374:1092-1094 DOI: 10.1056/NEJMc1600827
8. Circulation. 2018 Jan 9;137(2):119-129. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028268.
9. 2017 Apr;56(1):212-216. doi: 10.1007/s12020-017-1264-y.