Tyrosinkinasehemmer

Tyrosinkinasehemmer wirken auf den Humanen Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 1, EGFR-1 (HER1) und entfalten eine günstige Wirkung bei der Behandlung von verschiedenen malignen Erkrankungen.

Das Wichtigste

Kurzgefasst
Tyrosinkinasehemmer sind Medikamente zur Behandlung bösartiger Erkrankungen. Sie vermindern den Einfluss von Wachstumsfaktoren auf die Krebszellen.

Eine günstige Wirkung wird beispielsweise bei einer speziellen Formen der Leukämie (CML), bestimmten Tumoren des Magendarmtrakts (GIST), von Lungenkrebs (Nicht-Kleinzeller), beim Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Nierenkrebs und Leberkrebs gefunden.

Gelegentliche Nebenwirkungen betreffen u.a. den Magendarmtrakt, die Haut und eine allgemeine Müdigkeit.

Hintergrund

Unter den neuen Medikamenten, die in den Tumorstoffwechsel eingreifen, gehören Substanzen die gezielt den EGF-Signaltransduktionsweg beeinflussen (“targeted therapy”, Übersicht unter [1]. Tyrosinkinasen übertragen Phosphatgruppen von ATP auf Tyrosinreste verschiedener Substrate, so auch auf den Humanen Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 1, EGFR-1 (HER1). Tyrosinkinasehemmer inhibieren den von HER1 ausgehenden Signalweg, der normalerweise Zellwachstum anregt, und bewirken so eine Einschränkung des Tumorwachstums.

Einzelne Tyrosinkinasehemmer

  • Imatinib (STI571, Glivec®): Mit diesem (ersten zugelassenen) Tyrosikinaseinhibitor existieren die meisten Erfahrungen. Es wurde eine hemmende Wirkung beobachtet bei
    • der chronischen myeloischen Leukämie (CML)
    • der akuten Philadelphia-Chromosom positiven akuten lymphatischen Leukämie (ALL),
    • Gastrointestinalen_Stromatumoren (GIST): In einer kleinen Studien zeigt sich ein Überlebensvorteil gegenüber historischen Daten (34,8 versus 41,1 Monate) [2]. Bei 14 Patienten dieser Studie fanden sich: 1 Nonresponder, 2 Progressionen nach initialem Ansprechen, 2 “stable diseases”, 8 partielle Responder, 1 vollständiges Ansprechen. In einer Studie [3] wird bei Patienten mit fortgeschrittenem GIST nachgewiesen, dass eine kontinuierliche Medikation zu besseren Ergebnissen führt als eine intermittierende (Progression innerhalb des Beobachtungszeitraums von ca. 2-3 Jahren von 8/26 versus 26/32 Patienten). Es wurde gefunden, dass eine Missense-Mutation in “KIT kinase domain 1” zu einer Resistenz gegenüber Imatinib führt [4][5].
  • Erlotinib (Tarceva®) : hemmende Wirkung beim
    • nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (Zulassung als Zweitlinientherapie seit 2005) [6].
    • Pankreaskarzinom: Seit Januar 2007 ist Erlotinib zusammen mit Gemcitabin zur Behandlung des Pankreaskarzinoms zugelassen. In einer [7] wird Gemcitabin mit der Kombination von Erlotinib + Gemcitabin verglichen: das progressionsfreie Überleben war signifikant länger und das Einjahresüberleben stieg von 17% auf 21%. In einer anderen Studie [8] an Gemcitabin-refraktorischen Patienten mit metastasierendem Pankreaskarzinom wird bei der Kombination von Erlotinib mit Capecitabine ein Ansprechen von 10% und ein mittleres Überleben von 6,5 Monaten gefunden; bei 17% fiel der Spiegel des Tumormarkers Ca19-9 um > 50%. Nebenwirkungen betrafen: Diarrhö, Hautrötung, Müdigkeit, Hand-Fuß-Syndrom. Studienergebnisse sind in [9] zusammengefasst.
  • Sorafenib (Nexavar®): hemmende Wirkung beim
  • Sunitinib (Sutent®) zur Behandlung von nicht resezierbaren gastrointestinalen Stromatumoren, GIST und Nierenzellkarzinome.
  • Lapatinib (Tyverb®) ist ein reversibler Thyrosinkinaseinhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) und gleichzeitig des „human epidermal growth factor receptor-2“ (HER2). Es ist zur Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms zugelassen.
  • Dasatinib, verwendet z. B. bei der Philadelphia-Chromosom-positiven ALL (akute lymphoblastische Leukämie),
  • Ibrutinib, Hemmer von Bruton’s Thyrosinkinase (BTK), Verwendung bei Lymphomkrankheiten.

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Verweise

Literatur

  1. ? World J Gastroenterol. 2007 Nov 28;13(44):5845-56
  2. ? Z Gastroenterol. 2005 Mar;43(3):267-73
  3. ? J Clin Oncol. 2007 Mar 20;25(9):1107-13
  4. ? Cancer Res. 2004 Sep 1;64(17):5913-9
  5. ? Oncol Rep. 2006 Jul;16(1):97-101
  6. ? N Engl J Med 2005 Jul 14; 353:123-32
  7. ? Studie J Clin Oncol. 2007 May 20;25(15):1960-6
  8. ? J Clin Oncol. 2007 Oct 20;25(30):4787-92
  9. ? Ann Oncol. 2007 Jun;18 Suppl 7:vii1-vii10
  10. ? Cancer. 2007 Nov 26; [Epub ahead of print]
  11. ? Cancer Sci. 2007 Oct 22 [Epub ahead of print]
  12. ? J Clin Oncol. 2006 Sep 10;24(26):4293-300
  13. ? Ann Oncol. 2007 Dec 3; [Epub ahead of print]
  14. ? Jpn J Clin Oncol. 2007 Oct;37(10):755-62
  15. ? Clin Cancer Res. 2007 Mar 15;13(6):1801-9
  16. ? J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3296-301