Sorafenib

Sorafenib (Nexavar®) ist ein oraler Multi-Kinase-Inhibitor, der zur Krebstherapie verwendet wird: Das Tumorwachstum und die Blutversorgung des Krebsgewebes werden gehemmt.

Das Wichtigste

Kurzgefasst
Sorafenib ist ein Medikament, welches die Behandlungsmöglichkeiten bestimmter Krebsarten erweitert. Zu ihnen gehören der Nierenkrebs, der Leberkrebs, das medulläre Schilddrüsenkarzinom und Untergruppen des malignen Melanoms. Die Verträglichkeit ist relativ gut. Nebenwirkungen umfassen in einigen Fällen vor allem Symptome des Magendarmtrakts, Haarausfall, Schmerzen an Händen und Füßen und eine Erhöhung des Blutdrucks. Ein Problem ist die auftretende Tumorresistenz. Ob sie wie im Tierversuch durch gleichzeitige Gabe von Valproinsäure überwunden werden kann, muss abgewartet werden.

Sorafenib hemmt neueren Befunden zufolge die Fibrogenese (Narbenbildung) in vitro und in vivo. Möglicherweise eröffnet dies neue Therapieoptionen bei der Leberzirrhose und der idiopathischen Lungenfibrose.

Sorafenib vermag im Tierversuch das Remodeling des rechten Herzens, das durch eine pulmonale Hypertonie zustande kommt, rückgängig zu machen.

Wirkungen – Wirkungsweisen

Antitumorwirkung

Sorafenib wirkt über zwei Seiten:

  • eine Verminderung der Zellteilungsrate; das Tumorwachstum wird gehemmt,
  • eine Hemmung der Bildung tumorversorgender Blutgefäße (ähnlich wie Bevacizumab).

Wirkung gegen übermäßige Fibrogenese

Sorafenib hemmt die Wirkung des “transforming growth factor-ß (TGF-ß)”, dessen Überaktivität bei der Entstehung der Leberzirrhose [1][2] und der idiopathischen Lungenfibrose eine entscheidende Rolle spielt, indem die Transformation von Zellen epithelialer Herkunft in Kollagen-bildende Myofibroblasten gehemmt wird [3].

Wirkung gegen kardiales Remodeling

Sorafenib (wie auch Sorafenib) hemmt im Tierversuch den rechtskardialen Umbau, der als Folge einer pulmonalen Hypertonie eintritt. Es reduziert die rechtsventrikuläre Hypertrophie und die Fibrose des rechten Ventrikels. Der Effekt ist bereits innerhalb einer 2-wöchigen Behandlung erkennbar [4]. Im Tierversuch hemmt es den Anstieg von Wachstumsfaktoren, die zu einer linksventrikulären Hypertrophie nach Aortenbanding (Erhöhung des Widerstands in der Aorta) führen. Es wird angenommen, dass dies eine therapeutische Bedeutung erlangen könnte bei der Verhinderung einer Fehladaptation der Herzmuskelhypertrophie durch eine Druckbelastung (Hypertonie, hypertone Cardiomyopathie)[5].

Wirksamkeit bei Tumorkrankheiten beim Menschen

Laut Studien zeigt Sorafenib Wirksamkeit bei folgenden Diagnosen:

  • Nierenzellkarzinom: beim metastatischen Nierenzellkarzinom und Versagen der Therapie mit Interferon-alfa oder Interleukin-2 verbessert Sorafenib die Prognose [6][7]. Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich laut Studie von 12 auf 24 Wochen, das Gesamtüberleben verlängerte sich um 40%.
  • Leberzellkarzinom (HCC): Sorafenib verbessert signifikant die Prognose des fortgeschrittenen HCC und ist von der FDA für diese Diagnose zugelassen worden [8][9]. Die Entwicklung einer Tumorresistenz kann im Tierversuch durch Valproinsäure überwunden werden. Eine Kombinationstherapie könnte daher sinnvoll sein [10].
  • Medulläres Schilddrüsenkarzinom: Wenn eine Operation nicht in Betracht kommt, kann Sorafenib eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls auf 18 Monate bewirken [11]. Die Behandlung kann zu einer Schilddrüsenunterfunktion führen.
  • Melanom: Untergruppen profitieren von Sorafenib deutlich; es werden Biomarker gesucht, um diese Untergruppen zu definieren [12].

Nebenwirkungen

Sorafenib ist relativ gut verträglich. Es kommen jedoch vielfältige Nebenwirkungen in individuell unterschiedlicher Ausprägung vor, vor allem: Magendarmsymptome mit Diarrhö, Übelkeit und Inappetenz, Hand-Fuß-Syndrom (Rötungen und Schmerzen an Händen und Füßen), Haarausfall, Hypertonie, Juckreiz.

Einnahme, Dosierung, Stoffwechsel

Die normale Dosierung ist 2 x täglich 400 mg. Die Einnahme mit fettreicher Kost vermindert die Resorption im Darm, sollte also vermieden werden. Der Abbau erfolgt über CYP3A4 in der Leber. Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 1-2 Tagen.


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Verweise

Literatur

  1. ? Hepatology. 2009 Apr;49(4):1245-56
  2. ? Hepatology. 2011 Aug;54(2):573-85
  3. ? Cell Death Dis. 2013 Jun 13;4:e665. doi: 10.1038/cddis.2013.154.
  4. ? Int J Cardiol. 2013 Sep 10;167(6):2630-7
  5. ? J Cardiothorac Surg. 2014 May 9;9(1):81
  6. ? Nat Rev Clin Oncol. 2012 Apr 10. doi: 10.1038/nrclinonc.2012.59. [Epub ahead of print]
  7. ? BJU Int. 2011 Nov;108(10):1556-63
  8. ? Health Technol Assess. 2010 May;14 Suppl 1:17-21
  9. ? Oncotarget. 2012 Mar 31. [Epub ahead of print]
  10. ? Int J Clin Exp Pathol. 2014 Mar 15;7(4):1299-313
  11. ? J Clin Oncol. 2010 May 10;28(14):2323-30
  12. ? Expert Opin Investig Drugs. 2012 Apr;21(4):557-68