Statine

Statine senken den Cholesterinspiegel im Blut und werden auch als Cholesterinsenker (CSE-Hemmer) bezeichnet. Sie werden zur Behandlung und Vorbeugung von Herzinfarkt und Schlaganfall und anderer Arteriosklerose-Komplikationen eingesetzt. Zudem haben sie weitere Wirkungen und Anwendungsbereiche, die diese Substanzgruppe sehr interessant machen.


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 Das Wichtigste

Kurzgefasst
Statine sind Medikamente zur Senkung erhöhter Cholesterinwerte im Blut, speziell des LDL-Cholesterins, und damit zur Vorbeugung einer Arteriosklerose und ihrer Komplikationen. Sie wirken zudem entzündungshemmend, senken das Sterberisiko beim akuten Herzinfarkt und beugen einer Lungenembolie vor.

Die Cholesterinsenkung beruht auf einer Unterdrückung der Neubildung in der Leber.

Die Resorption der gängigsten Statine im Darm ist sehr gering.

Ihr Abbau im Körper ist bei etwa 10% der Menschen durch eine Stoffwechselanomalie stark verlangsamt. Dies erklärt gelegentliche Nebenwirkungen einiger Präparate, so vor allem Muskelbeschwerden und eine Erhöhung der Muskelenzyme (Creatinkinase). Ansonsten werden Statine in der Regel gut vertragen.

Eigenschaften

Statine hemmen das geschwindigkeitsbestimmende Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese, die 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl (HMG)-Coenzyme A (CoA) Reduktase in der Leber. Sie werden daher auch als CSE-Hemmer bezeichnet. Allerdings führten sie (im Tierversuch) auf Dauer zu einer Überexpression des HMG-Co-A-Reduktase-Gens und des Enzyms und damit eine “dramatische”Erhöhung der Cholesterin-Synthese. Parallel werden kompensatorische Stoffwechselwege angeregt, um die übermäßige Cholesterinansammlung abzuschwächen.

Der Gesamteffekt von Statinen bezüglich einer Cholesterinsenkung beruht offenbar auf einer tiefgreifenden Änderung der Homöostasemechanismen. 1) 2016 Aug;57(8):1455-64. doi: 10.1194/jlr.M067488. 2) 2017 Jun 15;8(6):230-234. doi: 10.4239/wjd.v8.i6.230. Neue Entwicklungen zielen auf einen beschleunigten Abbau der Reduktase (siehe hier). 3) 2018 Dec 3;9(1):5138. doi: 10.1038/s41467-018-07590-3.  

Alle Statine bis auf Pravastatin sind lipophil; sie bedürfen also zu ihrer Resorption der emulgierenden Eigenschaft der Galle. Die Bioverfügbarkeit liegt für Simvastatin, dem am häufigsten verordneten Statin, bei 5%, bei Pravastatin um 17%. Bei Nahrungsaufnahme mit Fettanteil erhöht sich die Bioverfügbarkeit der fettlöslichen Statine und sie sinkt für Pravastatin.

Der Abbau erfolgt über das Cytochrom P450-System (CYP3A4, CYP2C9 und CYP2D6). Bis zu 10% der Patienten sind Langsammetabolisierer und akkumulieren die Statine, speziell diejenigen, die über das bei ihnen abnormale CYP2D6 abgebaut werden (autosomal rezessiver Polymorphismus).

Die biologische Halbwertszeit liegt bei den meisten Statinen zwischen 2-3 Stunden, für Atorvastatin liegt sie über 10 Stunden.

Wirkungen

  • Antiinflammatorische Wirkung an Blutgefäßen durch Verringerung der Expression verschiedener Matrix-Metallproteinasen (MMP) in Atheromatoseplaques 4)EXS. 2012;103:209-79,
    • Durch Plaque-Stabilisierung Senkung kardialer Ereignisse bei Koronarpatienten innerhalb des ersten Jahres um >70%, Verbesserung des Überlebens beim akuten Herzinfarkt 5)Eur Heart J. 2006 Aug;27(15):1799-804,
    • Stabilisation der Endothelfunktion; CSE-Hemmer wirken der Verdickung von Intima und Media von Arterien entgegen (messbar sonographisch an der Arteria carotis), *Hemmung der Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen,
    • Vorbeugung bzw. Senkung des Risikos von Vorhofflimmern, z. B. nach einem Herzinfarkt, was dem antientzündlichen und antioxidativen Effekt der CSE-Hemmer zugeschrieben wird (Beispiel Simvastatin 6)Yu T et al. J Appl Physiol. 2012 Sep 13. ),
  • Modulation der Immunantwort,
  • Stimulation des Knochenwachstums (wenn im Tierexperiment zusammen mit Kalziumsulfat verabreicht 7)J Pharmacol Sci. 2007 Aug;104(4):384-6 ),
  • Senkung der Cholesterinausscheidung in die Galle und möglicherweise Vorbeugung einer Cholelithiasis 8)Hepatology 1999; 30: 14-20 9)J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: 871-879,
  • Senkung des allgemeinen Tumorrisikos 10)Prev Chronic Dis. 2012 Aug;9:E137. doi: 10.5888/pcd9.120005, möglicherweise – nach in-vitro-Versuchen – mitbedingt durch Hemmung der Glukoseaufnahme in bestimmte Tumorzelllinien 11)Neoplasia. 2012 Apr;14(4):311-23.

Nebenwirkungen

CSE-Hemmer sind in der Regel gut verträglich. Die häufigste und subjektiv früh auffällige Nebenwirkung sind Muskelbeschwerden und Abnahme der Kraft. Es kann sich in seltenen Fällen eine Rhabdomyolyse (Muskelauflösung) mit Myoglobin-Freisetzung und Myoglobinurie mit Nierenversagen entwickeln. Eine Kombination von Statinen mit dem Fibrat Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Rhabdomyolyse.

Werden Statine neu angesetzt, werden i.d.R. nach kurzer Zeit Laborwerte kontrolliert, um Muskelkomplikationen frühzeitig erkennen zu können. Aussagekräftig sind die Creatinkinase (CK), die LDH und das Troponin. Auch das freie Myoglobin im Blut steigt an.

Für Simvastsatin und Pravastatin wurden in Studien nur sehr seltene bzw. keine Myopathien berichtet [1] [2]; dagegen war das vom Markt genommene Cerivastatin bezüglich Myopathie besonders gefährlich.

Statine als Cholesterinsenker

Indem sie die HMG-CoA-Reduktase hemmen, senken die Statine den Cholesterinspiegel, speziell das LDL-Cholesterin im Blut und die Cholesterinausscheidung in die Galle.

In ihrer Eigenschaft als Cholesterinsenker wirken die Statine am effektivsten in der Nachtphase, in der die Cholesterinbiosynthese der Leber am höchsten ist. Die Einnahme sollte daher abends mit oder kurz nach dem Abendessen erfolgen! Eine gleichartige Wirkung der Cholesterinsenkung um etwa 20% wird durch 40 mg Lovastatin, 20 mg Simvastatin, 40 mg Pravastatin und 10 mg Atorvastatin erzielt [3] [4].

Vorbeugung von Komplikationen der Arteriosklerose

Die Senkung des LDL-Cholesterins beugt der Arteriosklerose und ihren Komplikationen, dem Herzinfarkt und dem Schlaganfall vor. Eine große Metaanalyse zeigt, dass dies im Wesentlichen für alle Altersgruppen gilt. Wenn eine Senkung von 1 mmol/l erzielt wird, sinkt das Risiko einer Komplikation durch Verengung der Herzkranzgefäße um 24%, das eines Schlaganfalls um 16%! Auf andere Erkrankungen haben Statine statistisch in der Metaanalyse keinen Einfluss gezeigt. Selbst bei älteren Menschen kann die Fortführung einer Statintherapie gerechtfertigt sein. 12)Volume 393, ISSUE 10170, P407-415, February 02, 2019 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31942-1

Wirkung als Entzündungshemmer

Neben dem Cholesterin senkenden Effekt haben die Statine weitere Effekte, die von hohem Interesse für die Behandlung der Arteriosklerose und arteriosklerotischer Komplikationen, sowie von Herzkrankheiten, wie dem Herzinfarkt, sind. Sie senken die Produktion von Entzündungsmediatoren und darüber die Entstehung von Veränderungen an den arteriellen Blutgefäßen. Statine senken die IL-6-Produktion und den CRP-Spiegel im Blut [5]. Sie verbessern die Endothelfunktion, haben eine günstige Wirkung bei Vorhofflimmern und senken die Mortalität bei Diabetes und Nierenkrankheiten [6].

Statine beim akuten Koronarsyndrom

Beim akuten Koronarsyndrom führte die frühzeitige Einleitung einer aggressiven Simvastatin-Therapie zu einem günstigen Trend bezüglich der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse [7] [8] und zu einer Reduktion der Mortalität beim STEMI (ST-Hebungsinfarkt) [9]. Diese Effekte beruhen offenbar nicht auf dem bislang hauptsächlich diskutierten Cholesterin senkenden Effekt der Statine sondern auf ihrem günstigen akuten Einfluss auf die Entzündungsmediatoren.

Statine zur Krebsvorbeugung

Statine senken nicht nur den Cholesterinspiegel im Blut sondern beugen unerwarteterweise auch der Entwicklung einiger Neoplasien vor [10]. Mechanismen, die dazu beitragen, scheinen eine negativen Beeinflussung der Glukoseaufnahme in die Tumorzellen zu sein [11] sowie eine Hemmung von RAS-GTPasen und der T-Zell-Anheftung an ICAM-1 [12].

  • Prostatakarzinom: Sie senken das Risiko für ein Prostatakarzinom deutlich, wie mehrfach nachgewiesen wurde [13] [14].
  • Blasenkrebs: Sie scheinen keinen Einfluss auf die Entwicklung von Blasenkrebs auszuüben [18].
  • Non-Hodgkin-Lymphom (NHL): Sie senken das NHL-Risiko, wie bei HIV-Patienten nachgewiesen wurde [19].
  • Darmkrebs: Atorvastatin scheint in Kombination mit Sulindac oder Naproxen zur Vorbeugung von Darmkrebs ebenfalls wirksam zu sein [15]. Die Ergebnisse mit Statinen sind jedoch nicht eindeutig [16] [17].
  • Gynäkologische Tumore: In Zellkulturen von Ovarialkarzinom, Endometriumkarzinom und Cervixkarzinom induzierten lipophile Statine (nicht das hydrophile Pravastatin) die Apoptose (Zellzerstörung) von Krebszellen, wobei der Effekt bei hoher HMG-CoA-Reduktase Aktivität höher als bei niedriger war [20].

Diese Beobachtungen eröffnen eine Perspektive bei Vorbeugung und adjuvanter Therapie von Tumoren.

Statine gegen Thrombose und Lungenembolie

Die Cochrane-Bewertung einer Veröffentlichungen zeigt, dass Statine (gezeigt für
Rosuvastatin) das Risiko für eine venöse Thromboembolie senken [23]. Eine andere Arbeit zeigt dies auch für wiederholte Thromboembolien, allerdings nicht für ältere Menschen über 80 Jahre [24].


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Verweise

Zu einzelnen Statinen siehe hier.

Literatur

  1. ? Lancet 1994:344, 1383-1389
  2. ? N Engl J Med 1995:333, 1301-1307
  3. ? Am J Cardiol 1997;80: 106-107
  4. ? Eur J Clin Pharmacol 2001;57: 357-364
  5. ? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 Jun;25(6):1231-6
  6. ? Korean J Intern Med. 2011 Sep;26(3):294-303
  7. ? JAMA. 2004 Sep 15;292(11):1307-16
  8. ? Korean J Intern Med. 2011 Sep;26(3):294-303
  9. ? Eur Heart J. 2006 Aug;27(15):1799-804
  10. ? Prev Chronic Dis. 2012 Aug;9:E137. doi: 10.5888/pcd9.120005.
  11. ? Neoplasia. 2012 Apr;14(4):311-23
  12. ? J Leukoc Biol. 2011 Apr;89(4):577-86
  13. ? Cancer. 2012 Aug 15;118(16):4046-52
  14. ? Am J Cancer Res. 2011;1(4):542-61
  15. ? Cancer Prev Res (Phila). 2011 Nov;4(11):1895-902
  16. ? J Natl Cancer Inst. 2011 Oct 19;103(20):1540-51
  17. ? Cancer Prev Res (Phila). 2011 Nov;4(11):1808-15
  18. ? Expert Opin Drug Saf. 2012 Jul 31. [Epub ahead of print]
  19. ? AIDS. 2011 Sep 10;25(14):1771-7
  20. ? J Cell Mol Med. 2010 May;14(5):1180-93
  21. ? Am J Gastroenterol. 2008 Apr;103(4):825-37
  22. ? Cancer Cell Int. 2012 Feb 21;12:5
  23. ? Cochrane Database Syst Rev. 2011 Dec 7;(12):CD008203. doi: 10.1002/14651858.CD008203.pub2.
  24. ? BMJ Open. 2013 Nov 7;3(11):e003135. doi: 10.1136/bmjopen-2013-003135

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

1. 2016 Aug;57(8):1455-64. doi: 10.1194/jlr.M067488.
2. 2017 Jun 15;8(6):230-234. doi: 10.4239/wjd.v8.i6.230.
3. 2018 Dec 3;9(1):5138. doi: 10.1038/s41467-018-07590-3.
4. EXS. 2012;103:209-79
5. Eur Heart J. 2006 Aug;27(15):1799-804
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7. J Pharmacol Sci. 2007 Aug;104(4):384-6
8. Hepatology 1999; 30: 14-20
9. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: 871-879
10. Prev Chronic Dis. 2012 Aug;9:E137. doi: 10.5888/pcd9.120005
11. Neoplasia. 2012 Apr;14(4):311-23
12. Volume 393, ISSUE 10170, P407-415, February 02, 2019 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31942-1