Multiples Myelom

Multiples Myelom (Plasmozytom, Kahlersche Krankheit) bedeutet viele (multiple) Knochenmarksgeschwulste. Es ist eine bösartige (maligne) Erkrankung des Knochenmarks mit unkontrollierter Vermehrung von Plasmazellen.

Das Wichtigste

Kurzgefasst
Das multiple Myelom gehört zu den niedrig malignen Non-Hodgkin-Lymphomen. Charakteristisch ist der Nachweis von Paraproteinen (atypischer Bluteiweiße) in der Serumelektrophorese.

Symptome: Unter den Symptomen sind Spontanfrakturen bei umschriebenen Osteolysen, eine Niereninsuffizienz bei “Plasmozytomniere” und ein Hyperviskositätssyndrom (Blutverdickung mit Verschlechterung der Fließeigenschaften) mit Durchblutungsstörungen des Gehirns und neurologischen Ausfällen besonders gefürchtet.

Therapie: In frühen Stadien wird wegen des meist langsamen Fortschreitens (geringe Progredienz) oft nur beobachtend zugewartet. Bei fortschreitender Erkrankung wird eine Chemotherapie eingeleitet. Bei geeigneten Patienten kommt eine Knochenmarktransplantation in Betracht. Heute lässt die Entwicklung moderner Medikamente (z. B. von Proteasominhibitoren und spezifischer Antikörper, s. u.) auf eine weitere Verbesserung der Prognose hoffen.

 


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Entstehung

Es wird angenommen, dass sich das multiple Myelom entweder spontan oder aus der Vorstufe einer benignen Gammopathie entwickelt.

Im zweiten Fall beginnt die Erkrankung mit einer noch stationär erscheinenden und als benigne eingestuften monoklonalen Gammopathie, aus der sich innerhalb von Monaten bis vielen Jahren eine erkennbar fortschreitende Erkrankung entwickelt.

Die benigne monoklonale Gammopathie ist durch einen schmalbasigen Peak in der Eiweißelektrophorese (Paraproteine) ohne sonstige Symptomatik und bei noch fehlender Knochenmarksinfiltration mit Plasmazellen gekennzeichnet. Paraproteine sind im Gegensatz zu den normalen Immunglobulinen immunologisch nicht aktiv.

Da die weitere Entwicklung der sog. benignen Gammopathie, bei der in bis zu 3% ein Multiples Myelom oder ein Morbus Waldenström entsteht, nicht absehbar ist, wird in diesem Stadium heute oft der Begriff „monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz“ (MGUS) gewählt. Zugrunde liegt ein genetisch abnormer Plasmazellklon; in einigen Fällen wurde eine Mutation des MyD88-Gens (Gen des „Myeloid differentiation protein 88“) in B-Zellen des Knochenmarks nachgewiesen. MyD88 spielt eine Rolle bei der entzündungsassoziierten Krebsentstehung 1)Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jan 15;105(2):652-6. Aus MGUS kann das „schwelende multiple Myelom“ (smoldering multiple myeloma, SMM) und schließlich das multiple Myelom entstehen. In den Zellen des multiplen Myeloms sind meist Veränderungen auf Chromosom 4 und 14 nachweisbar.

Zellen des multiplen Myeloms entgehen der Immunüberwachung durch verschiedene Mechanismen; diese Mechanismen bewirken beispielsweise eine Expansion regulatorischer T-Lymphozyten (Treg) und eine Verminderung der zytotoxischen-T-Zell- und B-Zell-Funktion und verschaffen sich so Vorteile für ihre ungehinderte Vermehrung. Die Beeinflussung der immunologischen Reaktionsfähigkeit könnte daher ein wirkungsvoller therapeutischer Angriffspunks beim multiplen Myelom sein 2)Clin Dev Immunol. 2012;2012:196063. Epub 2012 Apr 11.

Ein Teil der Patienten mit multiplem Myelom bildet lediglich Bence-Jones-Proteine, die im Urin nachweisbar sind (s.u.), etwa 55% bilden IgG Paraproteine (IgG-Plasmozytom), etwa 20% IgA-Paraproteine (IgA-Plasmozytom).

Etwa 20% der Patienten mit multiplem Myelom entwickeln eine Amyloidose, vorzugsweise die mit Bence-Jones-Proteinurie.

Neue Erkenntnisse besagen, dass Mikro-RNA (miRNA) eine auslösende Rolle spielen können. Sie regulieren die Expression von Genen. Aberrante miRNA können zu ungebemster Proliferation verschiedener Zelltypen und so zu Tumoren und auch zum multiplen Myelom führen. 3) 2017;39(5):533-540. doi: 10.1007/s13258-017-0518-7.

Inzidenz

miRNAs are important in regulating the gene expression essential for normal cellular functions, aberrant expression of miRNAs has been implicated in many human diseases and phenotypic variations including MM

Das Plasmozytom tritt relativ selten auf; es macht etwa 1% der Krebskrankheiten aus; es häuft sich mit dem Alter. Kinder sind noch nicht betroffen. Die Neuerkrankungen pro Jahr liegen bei 5/100000.

Bei Menschen afrikanische Abstammung ist die Inzidenz doppelt so hoch wie bei Kaukasiern.

Symptomatik

Die Symptomatik des multiplen Myeloms hängt von seinem Entwicklungsstadium ab. In den Anfangsstadien, die meist zufällig durch eine Vermehrung der Plasmaproteine und eine schmalbasige Zacke in der Eiweißelektrophorese auffällt, liegt oft noch keine klinische Symptomatik vor.

Später kommt es in unterschiedlicher Zusammenstellung und Ausprägung zu

  • Anämie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie mit Leistungsschwäche, Infektionsneigung und Blutungsneigung
  • Symptome einer schweren Niereninsuffizienz (Urämie) bei Entwicklung einer Plasmozytomniere (Verstopfung der Tubuli durch Proteinzylinder), die zur raschen Dialysepflichtigkeit führen kann,
  • Spontanfrakturen bei lokalen Osteolysen (die meist szintigraphisch nicht nachweisbar sind!),
  • Symptome einer Hyperkalzämie, wie Herzrhythmusstörungen, Obstipation oder Subileus bei Motilitätsstörung des Darms mit Übelkeit und Störungen der Hirnfunktionen (Enzephalopathie),
  • neurologischen und psychiatrischen Störungen, wie Schwindel, Benommenheit, Nystagmus, Sehstörungen, Tinnitus und Hörstörungen, Kopfschmerzen und Krampfanfällen. Diese Symptome sind in ihrer Variabilität und Ausprägung durch Durchblutungsstörungen im Kapillargebiet des Gehirns bei Hyperviskosität des Bluts erklärbar.

Diagnostik

Häufig ist eine unspezifische Allgemeinsymptomatik mit Leistungsschwäche und vermehrter Müdigkeit erster Anlass zu einer Check-up-Untersuchung, bei der sich eine Proteinurie, eine Niereninsuffizienz, eine Hyperkalzämie und/oder ein erhöhter Eiweißgehalt im Blut und in der Elektrophorese ein schmaler Gamma-Gradient ergeben kann.

Die weiteren Untersuchungen beinhalten:

  • Suche nach Bence-Jones-Proteinen im Urin: dies sind Leichtketten im Urin die bei der unkoordinierten Gammaglobulin-Synthese der atypischen Plasmazellen vermehrt ins Blut und in den Urin (Ausscheidung über 1,0 g/24h) gelangen. Ihr Nachweis untermauert die Diagnose.
  • Immunelektrophorese, Immunfixation: Nachweis von Paraproteinen (IgG über 3,5 g/dl, IgA über 2,0 g/dl).
  • Knochenmarkpunktion: Suche nach einer klonartigen Plasmazellvermehrung,
  • Röntgenuntersuchung des Skeletts (Pariser Schema) auf Osteolysen (Herde von Knochenauflösungen): Schädelkalotte, Wirbelsäule, lange Röhrenknochen.

Therapie und Verlauf

Das multiple Myelom entwickelt sich meist langsam; bei Vorliegen von Osteolysen und Symptomen ist ohne Chemotherapie jedoch nur mit einem Überleben von um die 6 Monaten zu rechnen. Die Chemotherapie beinhaltet i.d.R. Melphalan und Glukokortikoide (z. B. Prednisolon). Sie kann das Überleben um einige Monate (bis Jahre) verlängern.

Eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation ist relativ erfolgreich, jedoch können Relapse auftreten. Eine allogene Transplantation kann zu länger anhaltender oder dauerhafter Heilung führen; der Erfolg ist jedoch wegen der relativ häufigen Graft-versus-Host-Reaktion (Angriff der transplantierten Immunzellen gegen den Körper) eingeschränkt.

Eine neue Entwicklung stellt Mikro-RNA (miRNA) ins Zentrum der Überlegungen (s. o.). Da eine vermehrte Produktion spezieller solcher miRNA mit der Entwicklung des multiplen Myeloms assoziiert ist, bieten sie sich als Ziel einer Therapie an. 4) 2017;39(5):533-540. doi: 10.1007/s13258-017-0518-7.

Neue Entwicklungen

Folgende neue Entwicklungen können aussichtsreich sein:

  • Bortezomib ist ein Proteasom-Hemmer, der beim therapierefraktären multiplen Myelom zu einem erhöhten Ansprechen geführt hat Fu W et al. 5)Am J Clin Oncol. 2011 Jun 18. [Epub ahead of print].
  • Carfilzomib ist ein Proteasom-Inhibitor der nächsten Generation. Mit ihm ließ sich in Studien ebenfalls eine deutlich Lebensverlängerung erwirken 6)Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2012 Oct;12(5):310-8 7)Blood. 2013 Oct 31;122(18):3122-8 8)J Pharm Pharmacol. 2013 Aug;65(8):1095-106.
  • Lenalidomid (Revlimid®) ist ein Nachfolgepräparat des Thalidomid und bewirkt zusammen mit Dexamethason zu einer erhöhten Ansprechrate und einer Erhöhung des progressionsfreien Überlebens um einige Monate.
  • Pomalidomid (Pomalyst®) ist ebenfalls ein Nachfolgepräparat des Thalidomid, das jedoch stärker wirkt und weniger Nebenwirkungen hat. Es soll erst dann eingesetzt werden, wenn andere Therapieformen versagt haben.
  • Elotuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenglykoprotein CS1, das von Myelomzellen in hohem Maße exprimiert wird. Zusammen mit Bortezomib zeigt er erfolgversprechende Ansprechraten 9)J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1953-9.
  • Vorinostat ist ein Histon-Deacetylase-Inhibitor mit antiproliferativen und Apoptose-fördernden Eigenschaften. Zusammen mit Bortezomib führt er bei Patienten mit therapierefraktärem multiplem Myelom und Therapieversagen auch mit Bortezomib alleine zu einem Ansprechen bei 5 von 6 Patienten 10)Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Apr;10(2):149-51.
  • Ibrutinib (Imbruvica™) ist ein Inhibitor von Brutons Tyrosinekinase zur Behandlung bösartiger B-Zell-Erkrankungen wie der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL), dem Mantelzell-Lymphom, dem multiplen Myelom und der Makroglobulinämie Waldenström 11)Drugs. 2014 Feb;74(2):263-71. Brutons Tyrosinekinase wird im multiplen Myelom überexprimiert und scheint ein wirkungsvoller Angriffspunkt für die Therapie mit Ibrutinib zu sein, was nun Studien untermauern sollen 12)Cancer Res. 2015 Feb 1;75(3):594-604.
  • Daratumumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD38, welches auf Myelomzellen überexprimiert wird. Eine Phase-1-2-Studie weist nach, dass Patienten mit multiplen Vortherapien, inklusive solcher mit einer erfolglosen Knochenmarktransplantation, auf Daratumumab (16 mg/kg KG) in 36% ansprachen. Das mittlere progressionsfreie Überleben lag bei 5,6 Monaten. Unter denen mit positiver Reaktion hatten 65% auch nach 12 Monaten keine Progression 13)N Engl J Med. 2015 Sep 24;373(13):1207-1219..
    Laut einer Studie erhöht es gegenüber der derzeitigen Standardtherapie die Ansprechrate (91% vs. 74%) und verbessert das progressionsfreie Überleben über 18 Monate (72% vs. 51%). Die Nebenwirkungsrate war ähnlich, die Rate schwerer Infektionen allerdings erhöht (23% vs. 15%). 14)N Engl J Med 2018; 378:518-528 DOI: 10.1056/NEJMoa1714678

Verweise

Literatur

  1. ? Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jan 15;105(2):652-6
  2. ? Clin Dev Immunol. 2012;2012:196063. Epub 2012 Apr 11.
  3. ? Fu W et al. Am J Clin Oncol. 2011 Jun 18. [Epub ahead of print]
  4. ? Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2012 Oct;12(5):310-8.
  5. ? Blood. 2013 Oct 31;122(18):3122-8
  6. ? J Pharm Pharmacol. 2013 Aug;65(8):1095-106
  7. ? J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1953-9
  8. ? Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Apr;10(2):149-51
  9. ? Drugs. 2014 Feb;74(2):263-71
  10. ? Cancer Res. 2015 Feb 1;75(3):594-604


Literatur   [ + ]

1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jan 15;105(2):652-6
2. Clin Dev Immunol. 2012;2012:196063. Epub 2012 Apr 11
3, 4. 2017;39(5):533-540. doi: 10.1007/s13258-017-0518-7.
5. Am J Clin Oncol. 2011 Jun 18. [Epub ahead of print]
6. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2012 Oct;12(5):310-8
7. Blood. 2013 Oct 31;122(18):3122-8
8. J Pharm Pharmacol. 2013 Aug;65(8):1095-106
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13. N Engl J Med. 2015 Sep 24;373(13):1207-1219.
14. N Engl J Med 2018; 378:518-528 DOI: 10.1056/NEJMoa1714678