Mikrobiom

Das Mikrobiom ist das kollektive Genom der Darmflora und repräsentiert die Gesamtheit der im Darmkanal vorhandenen Mikroorganismen (Mikrobiota) [1].

Allgemeines

Das Mikrobiom setzt sich in den verschiedenen Darmabschnitten unterschiedlich zusammen und beinhaltet sowohl aerobe als auch anaerobe Keime. Zwischen Darmbakterien und dem Darm gibt es eine enge Symbiose, die Auswirkungen auf den gesamten Körper hat (siehe auch hier).

Die Darmbakterien ernähren sich von den unverdauten und nicht resorbierten Nahrungsmitteln und den Sekreten des Darms, und sie beeinflussen durch ihre Stoffwechselprodukte, Vitamine, Toxine und verschiedene Mediatorstoffe die verschiedensten Körperfunktionen. Ist die normale Symbiose gestört, können Krankheiten entstehen. Umgekehrt wirken sich Krankheiten auf das Mikrobiom aus.

Da die Art der Ernährung für die Zusammensetzung der Darmflora bezüglich der im Darm vorherrschenden Bakterienspezies mitverantwortlich ist, kommt ihr wahrscheinlich eine bedeutende Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung vieler Krankheiten zu.


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Verteilung der Bakterien im Magendarmkanal

Die Menge an Darmbakterien macht ein Gewicht von etwa 2 Kilogramm aus und übersteigt mit 1014 die Zahl der Körperzellen um über das 10fache. Während Magen und Dünndarm keimarm sind, so ist der Dickdarm das Hauptreservoir der Darmflora.

Keimzahlen

Die Zahl der Bakterien in den verschiedenen Abschnitten des Magendarmtrakts beträgt pro g Darminhalt[2]:

  • Magen: 102–103
  • Duodenum 104–105
  • Jejunum 106–107
  • Ileum 107–108
  • Kolon 1011–1012

Zusammensetzung des Mikrobioms im Kolon

Die Zahl der bakteriellen Spezies im Dam übersteigt heute bei weitem die früheren Vorstellungen von etwa 300 Spezies. Während bisher nur kulturelle Methoden der Identifizierung zur Verfügung standen, so stehen heute molekularbiologische Methoden zur Verfügung. Mit DNA- und RNA-Analyse können etwa 36000 verschiedene Spezies unterschieden werden [3]. Erst damit konnten viele Fragen zur Assoziation der verschiedenen Zusammensetzungen eines Mikrobioms mit Krankheiten oder dem Schutz vor Krankheiten angegangen werden.

Nach Ergebnissen von Stuhlkulturen sind Bacteroides sp., Eubacterium sp., Bifidobacterium sp., Peptostreptoccocus sp., Fusobacterium sp., Ruminococcus sp., Clostridium sp. und Lactobacillus spp als die Hauptvertreter identifiziert worden. Auf dem Boden großer molekulargenetischer Studien (DNA-Analyse) werden nun Firmicutes (64%), Bacteroidetes (23%), Proteobacteria (8%) and Actinobacteria (3%) als die überwiegenden Vertreter im Kolonmikrobiom identifiziert [4].

Das Mikrobiom von Säuglingen wird von Bifidobakterien beherrscht, später – je nach Zufütterung – wird es komplexer und ähnelt bald dem eines Erwachsenen. Im Erwachsenenalter ist die Zusammensetzung des Mikrobioms individuell unterschiedlich, bleibt aber im selben Individuum über die Zeit relativ gleich [5]. Wodurch die individuellen Unterschiede im Mikrobiom herrühren und auf welche Weise es durch den Lebensstil beeinflusst wird, ist noch nicht hinreichend geklärt.

Entwicklung der Darmflora und des Immunsystems

Die Darmflora entwickelt sich bereits vorgeburtlich 1) 2015 Feb 2;26:26050. doi: 10.3402/mehd.v26.26050. und wird direkt nach der Geburt durch Inokulation mit Umgebungskeimen massiv “aufgeforstet”. Das Immunsystem des Körpers lernt in dieser Phase, den nützlichen Keimen gegenüber tolerant zu sein. Die Zusammensetzung der Darmflora richtet sich zunächst auch nach der Nahrung, die dem Darmkanal zugeführt wird, nämlich nach den Inhaltsstoffen der Muttermilch (siehe hier). Kommt das Kind in der perinatalen Entwicklungsperiode mit Antibiotika in Kontakt, wie es beispielsweise zunehmend bei der “Antibiotikaprophylaxe” der Mutter unter der Geburt der Fall ist, so hat dies Auswirkungen auf die kindliche Bakterienzusammensetzung. Spanische Untersucher wiesen nach, dass sie bei den Darmkeimen des neugeborenen Kindes zu einer Zunahme spezifischer Resistenzgene (β-Lactamase kodierende Gene) führte. Antibiotika vermögen die Entwicklung der individuellen Zusammensetzung der Darmflora zu beeinflussen, was Konsequenzen für das sich entwickelnde Immunsystem des Kindes hat. 2)Microbiome. 2017 Aug 8;5(1):93. doi: 10.1186/s40168-017-0313-3. Kinder, die während der Geburt mit Antibiotika in Kontakt kommen, sind – so wird angenommen – im späteren Leben Krankheiten gegenüber weniger resistent. 3) 2016 Jun;100(12):5537-46. doi: 10.1007/s00253-016-7410-2.

Während die mütterlichen Keime die Quelle der ersten Inokulation im Kind darstellen, ändert sich und steigt die Diversität in den ersten Monaten durch Keime von außen und die Art der Ernährung. Die Zusmmensetzung ändert sie sich und konvergiert in Richtung eine jeweils individuellen “adulten” Zusammensetzung, die im Alter von 3(-5) Jahren erreicht ist. Danach bleiben 60-70% der Keimzusammensetzung während des gesamten Lebens stabil. 4) 2016 Jun;32(6):620-7. doi: 10.1016/j.nut.2015.12.037. Jeder Mensch hat eine “mikrobielle Signatur” die lebenslang bleibt. 5) 2017 Oct 1;6(1):123-132. doi: 10.1089/biores.2017.0020.

Das Mikrobiom afrikanischer Kinder – ein Schatz

Die Ernährung ist jedoch ein Faktor, der zur Zusammensetzung des Mikrobioms wesentlich beiträgt. In einer Studie an Kindern in ländlichen Bereichen von Burkina Faso (Afrika) mit einer ursprünglichen vegetarischen und ballaststoffreichen Kost wurde ein deutlich höherer Anteil an Bacteroides und ein wesentlich geringerer Anteil an Firmicutes gefunden als bei Europäischen Kindern. Sie wiesen auch einen erheblichen Anteil an Bakterien der Genus Prevotella und Xylanibacter auf, die Zellulose und Xylan hydrolysieren können, die bei Europäischen Kindern völlig fehlen. Im Stuhl der Kinder aus Burkina Faso fand sich zudem eine höhere Konzentration an Schleimhaut-schützenden kurzkettigen Fettsäuren als bei EU-Kindern. Das Mikrobiom von Kindern aus afrikanischer ländlicher Bevölkerung wird in der Veröffentlichung als „Schatz“ bezeichnet, der erhalten werden muss [6].

Funktionen des Mikrobioms

Darmbakterien schützen einerseits vor Krankheiten, unterdrücken pathogene Keime und bilden Vitamin B12; sie sind jedoch andererseits auch Quelle für Toxine und Entzündungsmediatoren und lösen Krankheiten aus. Es kommt darauf an, in welcher Weise der Körper mit seinem Mikrobiom kommuniziert. Toleranz gegenüber „guten“ Bakterien einerseits und Abwehr gegen „schlechte“ andererseits müssen im Gleichgewicht bleiben. Dieses Gleichgewicht kann durch verschiedene Faktoren gestört sein. Zu solchen Faktoren gehören genetische Prädispositionen, Umweltfaktoren, spezielle Ernährungsformen und Medikamente (z. B. Antibiotika).

Die Darmflora ist wesentlich an der Entwicklung des körpereigenen Abwehrsystems beteiligt und beeinflusst es ständig. Darmbakterien nicht nur (wie früher gedacht) als Kommensalen, die vom Überschuss und von den Abfällen leben, sondern vielmehr als Symbionten aufzufassen, die dem Körper auch nützlich sind.

Der Körper beeinflusst die Zusammensetzung des Mikrobioms seines Darms, beispielsweise durch die Bildung von Defensinen. Dafür verantwortlich ist die Aktivität des NOD2-Gens. Ein Defekt dieses Gens führt zu einer Krankheitsdisposition (z. B. für den Morbus Crohn). Umgekehrt induziert das Mikrobiom je nach seiner Zusammensetzung die Bildung der Defensine und hilft dem Körper bei der Abwehr invasiver Keime. Bakterienflora und Nod2-Gen-Aktivität kontrollieren sich damit gegenseitig.

Nach heutiger Kenntnis kann eine „ungesunde“ Zusammensetzung des Mikrobioms das Immunsystem des Körpers, die Alterung des Gefäßsystems und die Gehirnfunktion nachteilig beeinflussen. Es wird gemutmaßt, dass das Mikrobiom eine entscheidende Rolle bei der Evolution des adaptiven Immunsystems gespielt hat [7].

Mukosabarriere

Entscheidend für die Entwicklung von Krankheiten scheint eine Dysfunktion der Schleimhautbarriere (Mukosabarriere) im Darm und ihre Beeinflussung durch die verschiedenen Bakterienspezies zu sein [8]. Eine Undichtigkeit der Mukosabarriere erleichtert das Eindringen von Krankheitserregern. Die ständige Auseinandersetzung des körpereigenen Immunsystems mit den in Mikrowunden eindringenden Mikroorganismen stärkt das Immunsystem, aber sie darf nicht zu einer Überreaktion führen, die schließlich eine ständig überschießende Entzündungsreaktion hervorruft, wie es bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten der Fall ist. Die Schleimhaut des Darms vermag es, die mikrobielle Zusammensetzung der Darmflora zu beeinflussen, so dass das Mikrobiom individuell einigermaßen konstant und individuell bleibt. Eine zentrale Bedeutung dabei haben offenbar die bereits kurz nach der Geburt sich direkt auf der Mukosa ansiedelnden Clostridien [9].

Mikrobiome und Krankheiten

Eine ungünstige Zusammensetzung der Mikrobiome fördert

  • eine Gewichtszunahme und die Adipositas: es wurden Assoziationen gefunden beispielsweise mit Firmicutes (Clostridien, Bacilli), Bacteroides und Bifidobacterium [10],
  • die Bereitschaft des Körpers für Entzündungen,
    • Beispiel: AIEC (adhärent-invasive E. coli) sind eine erst jüngst entdeckte neue pathogene E.-coli-Gruppe, die sich dadurch auszeichnen, dass sie die Schleimhaut des Darmkanals penetrieren in die Mukosa und Submukosa einwandern können. Sie werden in Makrophagen gefunden, wo sie nicht zerstört werden sondern sich vermehren. Sie veranlassen dort die Bildung von Entzündungsmediatoren wie TNF-alpha und IL1ß (Interleukin 1ß). Sie werden gehäuft beim Morbus Crohn gefunden [11][12].
  • die Entstehung von Autoimmunkrankheiten und
  • die Entstehung von Krebs [13][14].

Bei folgenden Krankheiten wird eine Assoziation mit einem veränderten Mikrobiom gefunden (Beispiele):

Mikrobiota als Schutz vor Krankheiten

Es wurden Bakterienstämme gefunden, die die Körperabwehr stärken. Beispiele sind:

  • Faecalibacterium prausnitzii bewirkt eine antiinflammatorische Reaktion der Darmschleimhaut beim Morbus Crohn [20][21].
  • Lactobazillen und Bifidobakterien erhöhen die Immunität gegen Rotaviren (tierexperimentelle Studien an Schweinen) [22].
  • Der Coli-Stamm Nissle ist seit Jahren eine therapeutische Option zur Behandlung einer Colitis ulcerosa mit ähnlich günstiger Wirkung wie 5-ASA. Er erhöht den Schutz durch die Mukosabarriere [23]. Es werden rekombinante E.-coli-Nissle 1917-Stämme konstruiert, die die Bildung von Defensinen in der Mukosa des Darms steigern und damit vor Krankheiten schützen sollen [24].
  • Auch in anderen Schleimhäuten, z. B. im Bronchialsystem, bewirken bestimmte Bakterien eine Erhöhung der Immunität, so z. B. gegen eine Influenza-Infektion [25][26].

Therapeutische Perspektiven

Wegen der potentiell günstigen Wirkung einiger Bakterienstämme auf die Heilung von Krankheiten werden systematische Untersuchungen zu ihrem klinischen Einsatz durchgeführt.

Die „Stuhltransplantation“, die an einigen Zentren durchgeführt wird, scheint eine Perspektive bei der Behandlung chronisch entzündlicher Darmkrankheiten zu sein. Die weitere Entwicklung läuft in die Richtung, die positiv wirkenden Bakterienstämme zu identifizieren und sie (z. B. in Kapseln verpackt) im Fall bestimmter Krankheiten, wie dem Morbus Crohn, selektiv dem Dickdarm zuzuführen.

Da die Ernährung einen erheblichen Einfluss auf die Zusammensetzung des Mikrobioms ausübt, kommt ihr eine Schlüsselrolle bei der Krankheitsvorsorge zu (siehe auch unter “Gesunde Ernährung” und “Vegetarische Ernährung“. Vor allem pflanzliche Nahrungsmittel mit hohem Anteil an Ballaststoffen beeinflussen das Mikrobiom eines Menschen günstig (s.o.).


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Verweise

Literatur

  1. ? Annu Rev Immunol. 2012;30:759-95
  2. ? Current Opinion in Gastroenterology 2011, 27:99–105
  3. ? J Gastroenterol. 2011 Apr;46(4):479-86
  4. ? Proc. Natl Acad. Sci. USA 2007, 104(34): 13780–13785
  5. ? Appl. Environ. Microbiol. 1998, 64(10): 3854–3859
  6. ? Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Aug 17;107(33):14691-6
  7. ? Science. 2010 Dec 24;330(6012):1768-73
  8. ? Cell Mol Immunol. 2011 Mar;8(2):110-20
  9. ? Gut Pathog. 2013 Aug 13;5(1):23. doi: 10.1186/1757-4749-5-23.
  10. ? Future Microbiol. 2012 Jan;7(1):91-109
  11. ? Gastroenterology 2004; 127: 412-421
  12. ? J Clin Invest. 2011 Mar 1;121(3):966-75
  13. ? Cell Mol Immunol. 2011 Mar;8(2):110-20
  14. ? Mutat Res. 2007 Sep 1;622(1-2):58-69
  15. ? Rheumatology (Oxford). 2010 Jul;49(7):1311-6
  16. ? Immunity. 2010 Jun 25;32(6):815-27
  17. ? J Allergy Clin Immunol. 2011 May;127(5):1097-107
  18. ? ISME J. 2011 Jan;5(1):82-91
  19. ? Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Dec 13;102(50):18129-34
  20. ? Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:16731–16736
  21. ? J Crohns Colitis. 2013 Dec 1;7(11):e558-68
  22. ? PLoS One. 2013 Oct 2;8(10):e76962. doi: 10.1371/journal.pone.0076962
  23. ? Mucosal Immunol. 2013 Jul 31. doi: 10.1038/mi.2013.55. [Epub ahead of print]
  24. ? Int J Med Microbiol. 2012 Nov;302(6):276-87
  25. ? Nat Commun. 2013 Jul 3;4:2106. doi: 10.1038/ncomms3106.
  26. ? J Thorac Dis. 2013 Aug;5(Suppl 2):S127-31. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.07.41


Literatur   [ + ]

1. 2015 Feb 2;26:26050. doi: 10.3402/mehd.v26.26050.
2. Microbiome. 2017 Aug 8;5(1):93. doi: 10.1186/s40168-017-0313-3.
3. 2016 Jun;100(12):5537-46. doi: 10.1007/s00253-016-7410-2.
4. 2016 Jun;32(6):620-7. doi: 10.1016/j.nut.2015.12.037.
5. 2017 Oct 1;6(1):123-132. doi: 10.1089/biores.2017.0020.