Erythropoetische Protoporphyrie

Die erythropoetische Protoporphyrie (EPP) ist eine autosomal dominant vererbbare Stoffwechselerkrankung mit erhöhter Produktion und Ausscheidung von Protoporphyrin. Der genetische Defekt betrifft die Hämsynthase oder Ferrochelatase (FECH), einem mitochondrialen Enzym der Hämsynthese. Die klinischen Symptome betreffen eine stark erhöhte Photosensitivität der Haut, die zu sonnenbrandähnlichen Hautreaktionen ohne Blasen und oft zudem zur Komplikation einer cholestatischen und fibrosierenden Lebererkankung bis hin zur Leberzirrhose führen [1].

Epidemiologie und Praevalenz

Die erythropoetische Protoporphyrie (EPP) ist nächst der Porphyria cutanea tarda die häufigste Porphyrie. Ihre Prävalenz liegt zwischen 1:75000 und 1:200000.

Ätiopathogenese

Die erythropoetische Protoporphyrie ist auf einen genetischen Defekt der Ferrochelatase (FECH, Häm-Synthase) zurückzuführen, dem Enzym, das den letzten Schritt bei der Bildung des Häm katalysiert. Der Gendefekt ist auf dem langen Arm von Chromosom 18 lokalisiert. Es sind etwa 120 Mutationen bekannt. Die Aktivität des Enzyms ist in der Regel auf unter 30% erniedrigt [2].

FECH ist für den Einbau des Eisens in das Protoporphyrin verantwortlich. Da Häm für die Bildung des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin) sowie für Cytochrome erforderlich ist, hat der Stoffwechseldefekt weittragende Auswirkungen.

Der Ferrochelatase-Defekt betrifft vor allem das Knochenmark. Er führt zu einer mitochondrialen Eisenakkumulation in Erythroblasten; sie ist nicht abhängig vom Eisenstatus des Körpers und bedarf keines Eisenoverloads als Voraussetzung, bedingt sie aber [3]. Die mangelhafte Funktion der Ferrochelatase ist Ursache einer mangelhaften Häm-Bildung und trägt damit zu der mikrozytären Anämie der EPP bei. Das wegen mangelhafter Eisenutilisation überschüssige Protoporphyrin ist im Gegensatz zu anderen Porphyrinen fett- und nicht wasserlöslich, weshalb es durch die Leber über die Galle in den Darm und nicht über die Nieren ausgeschieden wird. Dies ist der Grund, weshalb bei der EPP ein erhöhtes Gallensteinrisiko besteht.

In etwa 2% der Fälle wird die erythropoetische Protoporphyrie durch eine erhöhte Bildung von Delta-Aminolävolinsäure (D-ALA) hervorgerufen; hierbei wird sie X-chromosomal vererbt („X-linked dominant protoporphyria“ (XLDPP)) [4].

Klinisches Bild

Meist manifestiert sich die erythropoetische Protoporphyrie schon früh in der Jugend, aber es werden auch späte Erkrankungen beschrieben [5].

EPP und Hautschädigung

Durch Lichtexposition kommt es zu einer typischen sonnenbrandartigen Hautreaktion mit einem ödematösen Erythem, aber meist ohne Blasenbildung. Die Lichtreaktion der Haut kann je nach Intensität der Bestrahlung über Stunden oder Tage anhalten. Häufigere Episoden einer Lichtdermatose führen zu anhaltenden Hautveränderungen mit Hyperkeratose und wachsartigem Erscheinungsbild.

Das klinische Bild unterscheidet sich von dem der namensverwandten kongenitalen erythropoetischen Porphyrie (CEP), bei der Narbenbildungen im Gesicht und Händen, Hirsutismus sowie flureszierende Zähne klinisch diagnoseweisend sind. Auch bei anderen Porphyrieformen sind eher Blasen und Bullae sowie narbige Abheilungen und Areale einer Hyperpigmantation zu finden.

EPP und Leberschädigung

EPP-Patienten leiden in 5%-20% der Fälle in variablem Ausmaß an einer chronischen Leberkrankheit mit Bildung einer Leberfibrose und – selten – einer Leberzirrhose [6]. Sie bilden in 10-20% Gallensteine und neigen zur Gallenstein-Cholestase.

Ursache der Leberschädigung sowie der erhöhten Gallensteininzidenz ist vermutlich die Neigung des in Wasser unlöslichen Protoporphyrins zur Präzipitation in den Gallenkanälchen und den Gallenwegen. Die entstehende Cholestase verstärkt die Retention des Protoporphyrins und damit die klinische Symptomatik.

Die Leberschädigung wird durch erhöhte Cholestaseenzyme und Bilirubin sowie durch Erhöhung der Transaminasen angezeigt und durch eine Leberpunktion bestätigt.

Diagnostik

Hautveränderungen an lichexponierten Stellen, ungeklärte Erhöhungen von Leberwerten sowie eine ungeklärte mikrozytäre Anämie sollten zur Porphyriediagnostik führen. Eine Lichtdermatose ohne Blasenbildung ist für die erythropoetische Protoporphyrie typisch, während andere Porphyrieformen eher zur Bläschenbildung neigen.

Im Blut lassen sich hohe Protoporphyrinkonzentrationen sowohl im Plasma als auch in Erythrozyten nachweisen

Im Fluoreszenzmikroskop fluoreszieren die Erythrozyten. Das Punktat einer Leberbiopsie fluoresziert ebenfalls.

Eine Sicherung der Diagnose erfolgt heute gentechnisch durch Nachweis einer FECH-Gen-Mutation. Enge Familienangehörige sollten ggf. ebenfalls untersucht und genetisch beraten werden.

Therapie

Schutz vor Lichteinwirkung

Die Symptomatik der Protoporphyrie kann durch Einschränkung der Lichtexposition eingeschränkt werden. Der Schutz sollte sowohl sichtbares als auch langwelliges Licht berücksichtigen. Creme mit hohem Sonnenschutzfaktor sind weniger Wirksam als physikalischer Sonnenschutz.

Hämatin und Bluttransfusionen

Die überschießende Bildung von Protoporphyrin soll durch Hämatin-Infusionen sowie durch Bluttransfusionen vermindert werden, da beide die Häm-Synthese unterdrücken. Dies kann bei akuter Symptomatik wirken; wegen Nebenwirkungen und Langzeitfolgen werden beide Methoden jedoch nicht als Dauertherapie empfohlen [7].

Cholestyramin

Cholestyramin fördert die Ausscheidung von Protoporphyrin über Galle und Stuhl; als Dosis wurden in einer Studie 12 g täglich verabreicht [8]. In einem Fall mit schwerer Leberkrankheit wurde ein Erfolge erzielt: 6 Monate nach Therapie ging es ihm gut, er hatte keine Bauchschmerzen und keine Photosensitivität [9].

Lebertransplantation

Bei einer Lebererkrankung im Endstadium kommt die Lebertransplantation als Therapieoption in Betracht; Zentren berichten über eine erhöhte Rate an biliären Strikturen, sonst aber über ein gutes Langzeitüberleben [10]. Sie behebt die Auswirkungen der erythropoetische Protoporphyrie auf die Leber, nicht aber den Stoffwechseldefekt mit Überproduktion von Protoporphyrin und seine Auswirkungen auf die Haut. Um die Ursache zu behandeln wird eine anschließende Knochenmarktransplantation als Möglichkeit beschrieben J Hepatol. 2007 Jan;46(1):174-9. Eine gleichzeitige Splenektomie scheint die Erfolgschancen zu erhöhen Pediatrics. 2006 Dec;118(6):e1896-9. Epub 2006 Oct 30. Auch im Mausmodell der erythropoetischen Protoporphyrie wird gezeigt, dass eine neonatale Knochenmarktransplantation eine Leberschädigung verhindert [11].

Nicht wirksame Therapien

Beta-Karotin wurde lange Zeit zum Hautschutz verabreicht. Eine Studie belegt jedoch Wirkungslosigkeit [12].

Urso-Therapie: Liegt eine Leberbeteiligung vor, so wurde vielfach Ursodesoxycholsäure (Urso) zur Verbesserung des Galleflusses verabreicht. Aber günstige Effekte scheinen nur Einzelbeobachtungen zu sein [13]. In Tiermodellen der Erkrankung hat Urso sowie auch Hämarginat keine Wirkung gezeigt [14].

Verweise

Literatur

  1. ? Gastroenterol Hepatol (N Y). 2008 August; 4(8): 561–566
  2. ? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Jul;43 Suppl 1:S36-40
  3. ? Eur J Clin Invest. 1993 Feb;23(2):130-8
  4. ? Am J Hum Genet. 2008;83:408–14. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.08.003
  5. ? Clin Exper Dermatol. 2006;31:668–670. doi: 10.1111/j.1365-2230.2006.02179.x
  6. ? World J Gastroenterol. 2010 September 28; 16(36): 4526–4531
  7. ? Orphanet J Rare Dis. 2009; 4: 19
  8. ? Gastroenterology. 1988 Jan;94(1):177-81
  9. ? Korean J Hepatol. 2010 Mar;16(1):83-8
  10. ? J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):539-45
  11. ? J Hepatol. 2011 Jul;55(1):162-70
  12. ? Br J Dermatol. 1977 Dec;97(6):655-62
  13. ? Am J Gastroenterol. 2001 Dec;96(12):3468-9
  14. ? Physiol Res. 2006;55 Suppl 2:S93-101