Chronisch lymphatische Leukaemie

Die chronisch lymphatische Leukaemie (CLL, auch: chronisch lymphozytische Leukämie) ist ein Blutkrebs, bei dem sich spezielle weiße Blutkörperchen, die Lymphozyten, unkontrolliert vermehren. Sie gehört zu den lymphoproliferativen Krankheiten mit Lymphknotenvergrößerungen.


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Entstehung

Die chronisch lymphatische Leukaemie ist Gegenstand intensiver Forschung. Inzwischen sind die Signalwege im Stoffwechsel der beteiligten Zellen weitgehend bekannt, die abnormal ablaufen. Entsprechend kommen die Checkpoints in den Fokus, an denen man therapeutisch angreifen kann.

Ursprung der CLL ist ein von einer entarteten lymphatischen Zelle ausgehender Zellklon, der anfangs weitgehend funktionstüchtige und weitgehend normal aussehende Zellen bildet.

Die Ursachen für die Entstehung der CLL sind unbekannt.

  • Eine genetische Prädisposition (familiäre Häufung, seltene Erkrankung bei Ostasiaten) gilt als eine der Risiken.1) 2019 Feb 21;9(1):2444. doi: 10.1038/s41598-019-38879-y. 2) 2015 Nov 12;126(20):2265-73. doi: 10.1182/blood-2015-04-537498. EIne gemeinsame Prädisposition besteht mit dem multiplen Myelom. 3) 2018 Dec 21;9(1):1. doi: 10.1038/s41408-018-0162-8. Eine Dysregulation von immunitätsbestimmenden Genen gehört zu den CLL-Prädispositionen. 4) 2017 Feb 6;8:14175. doi: 10.1038/ncomms14175.
  • Umweltfaktoren sind als Auslöser wahrscheinlich gemacht worden: In der Nähe von Farmen ist die Inzidenz lymphatischer Erkrankungen erhöht. Spezielle Mittel zur Schädlingsbekämpfung werden dafür verantwortlich gemacht. 5)Environmental Research Volume 133, August 2014, Pages 353-361 https://doi.org/10.1016/j.envres.2014.05.028
  • Insektizide werden für eine Erhöhung des Risikos verantwortlich gemacht. Als risikoerhöhend werden auch Haushaltsinsektizide betrachtet. 6)Annals of Epidemiology Volume 25, Issue 11, November 2015, Pages 803-810.e4 https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2015.08.002
  • Hochenergetische Strahlen, wie sie nach Atombombenexplosionen oder Atommeilerschmelzen auftraten, führten zu einer deutlich erhöhten Lymphom-Inzidenz. Das Risiko war selbst nach 55 Jahren noch erhöht. 7) 2015 Jun;37(2):89-93. 8)Environmental Research Volume 130, April 2014, Pages 43-50

Die Proliferation startet wahrscheinlich im Knochenmark mit Ausbreitung der entarteten Zellen über das Blut in Lymphknoten und Milz.

Kleine Blutpunkte in der Haut bei hochgradigem Mangel an Blutplättchen (Thrombozytopenie). Solch ein Bild kann das erste Symptom einer Leukämie sein, wenn Knochenmark durch die Tumorzellen verdrängt werden.

Das Wachstum der entarteten Zellen im Knochenmark verdrängt die normale Blutbildung, was im Spätstadium zur Anämie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie führt. Es kommt zu einer Abwehrschwäche (z. T. bedingt durch die Granulozytopenie) und durch den Mangel an Blutplättchen zu einer allgemeinen Blutungsneigung.

Zur Abwehrschwäche trägt insbesondere die pathologischen Funktion der schließlich überwiegenden pathologischen Lymphozyten bei. Sie produzieren keine funktionsfähigen Gammaglobuline (Immunglobuline). In der Eiweißelektrophorese findet sich eine Hypogammaglobulinämie. Die patjhologischen lymphozytären Reaktionen führen zu einer erhöhten Infektionsanfälligkeit sowie einer Neigung zu Autoimmunkrankheiten. Bei einer CLL tritt gehäuft eine autoimmunhämolytische Anämie und eine Immunthrombozytopenie auf.

Formen

Folgende Formen der CLL können unterschieden werden:

  • chronische B-Zell-Leukämie, B-CLL (häufigste Form, die Zellen exprimieren CD5 und CD23 auf ihrer Oberfläche),
  • chronische T-Zell-Leukämie, T-CLL (selten),
  • Sézary-Syndrom (kutanes T-Zell-Lymphom),
  • Haarzell-Leukämie (haben Zytoplasmaausläufer).

Klinik

Die chronisch lymphatische Leukämie tritt vorwiegend in der zweiten Lebenshälfte auf; der Altersgipfel liegt bei >60 Jahren. Verhältnis Männer:Frauen = 2:1.

Symptomatik: Sie beginnt schleichend mit Abgeschlagenheit und Müdigkeit, Leistungsabfall, Infektneigung und B-Symptomatik (Leistungsabfall, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme, Fieber).

Körperliche Untersuchung: Lymphknotenvergrößerungen, oft Splenomegalie, manchmal auch Hepatomegalie. Blässe. Es besteht eine Neigung zu Infekten (u.a. Pilze, Herpes zoster, opportunistische Infektionen wie Pneumozystis carinii oder Listerien) (wegen Hypogammaglobulinämie und Granulozytopenie) und eine Neigung, ein Zweitmalignom zu entwickeln. Es muss also auch nach solchen Komplikationen gesucht werden.

Stadien der CLL

Die chronisch lymphatische Leukaemie verläuft in verschiedenen Stadien. Eine gebräuchliche Einteilung ist die nach RAI:

Klinisches Stadium Befunde
O Periphere Lymphozytose (absolut > 10.000/ml), im Knochenmark >30% Lymphozyten
I Zusätzlich vergrößerte Lymphknoten
II Zusätzlich Spleno- bzw. Hepatomegalie
III Zusätzlich Anämie <11g/dl
IV Zusätzlich Thrombozytopenie < 100-000/ml

 

Prognose

CLL-Patienten mit einem höheren Grad an somatischen Mutationen im variablen Teils des Immunglobulin-Schwerketten-Gens (IGHV, mehr als 2% von der Keimbahnsequenz) haben ein längeres Gesamtüberleben. Es wurde ein mittleres Überleben von> 20 Jahren festgestellt, während zu Patienten mit nicht mutiertem IGHV, die ein mittleres Überleben von von 8 Jahren aufwiesen. 9)Blood. 1999 Sep 15; 94(6):1840-7. 10)Blood. 1999 Sep 15; 94(6):1848-54. Inzwischen lassen sich die Prognosen gemäß der zugunde liegenden genetischen Alterationen genauer differenzieren: 11) 2018 Oct 3;8(10):93. doi: 10.1038/s41408-018-0131-2. del17p13 ~ 3 Jahre, del11q23 ~ 6,5 Jahre, Trisomie 12 um 9,2 Jahre, negative FISH (fluorescence in situ hybridization) um 9,5 Jahre und del13q14 um 11 Jahre.. 12)N Engl J Med. 2000 Dec 28; 343(26):1910-6.

Die Prognose scheint sich durch neue Therapiemethoden deutlich zu verbessern (s. u.).

Diagnostik

Die chronisch lymphatische Leukaemie macht sich meist zuerst durch einen unerklärten Leistungsknick oder eine Blutungsneigung bemerkbar; es werden bei der klinischen Untersuchung Lymphknotenvergrößerungen gefunden, und laborchemisch imponiert eine Anämie. Folgende Untersuchungen führen zur Diagnose:

  • Knochenmarkpunktion (Beckenkammbiopsie): >30% Lymphozyten. Aus dem Punktat werden immunologische und genetische Fingerprints angefertigt, die helfen, den Typ der CLL einzuordnen und die Therapie festuzlegen.

Die Diagnostik zur Therapie-Kontrolle einer CLL hat zu berücksichtigen, dass 4% bis 20% der behandelten CLL-Patienten eine Transformation in hochgradig maligne Lymphome durchmachen (Richter-Transformation). Meist sind dies diffuse großzellige B-cell-Lymphome. 13) 2018 Nov 30;2018(1):256-263. doi: 10.1182/asheducation-2018.1.256. Ein Anstieg der weißen Blutkörperchen im peripheren Blut macht darauf aufmerksam, und eine immunologische Differenzierung der Lymphozyten bestätigt den Verdacht; eine erneute Knochenmarkdiagnostik kann notwendig werden.

Therapie

Die Behandlung ist oft nur symptomatisch und nicht kurativ möglich. Auch wenn durch eine Chemotherapie Komplikationen beherrscht werden, so ändert sich die Lebenserwartung kaum. Sie betrug unter Chemotherapie nach Diagnosestellung im Stadium 0-II etwa 10 Jahre. Zu den therapeutischen Optionen gehören heute

  • Zytostatika (Alkylanzien, Fludarabin u.a.),
  • Prednisolon (besonders bei immunologischen Begleiterkrankungen,
  • Interferon-alpha (bei der Haarzell-Leukämie),
  • Strahlentherapie (gelegentlich zur palliativen Behandlung von Lymphknotenpaketen und einer Milz- und Leberbeteiligung)
  • Lenalidomid (Revlimid®), ein Thalidomid-Analogon mit immunmodulatorischer Wirksamkeit scheint eine gewisse Wirksamkeit bei der chronisch lymphatischen Leukämie zu entfalten.

Die Behandlungserfolge und Prognose haben sich durch neue Biologika erheblich verbessert (s.u.).

Gezielte Angriffe auf Signalwege

Ibrutinib: Ibrutinib gehört zu den bei der CLL wirksamsten neuen Medikamenten. Es ist ein Inhibitor der Bruton’s Tyrosinkinase (BTK) und verbessert die Wirkung einer Behandlung mit Bendamustin plus Rituximab deutlich. Das progressionsfreie Überleben lag in der Ibrutinibgruppe nach im Mittel 18 Monaten bei 79% vs. 24% in der Placebogruppe 14) 2016 Feb;17(2):200-211. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00465-9.

Bendamustin, Rituximab, Ibrutinib: Eine häufig verwendete Behandlung besteht in der Kombination von Bendamustin und Rituximab. Eine Studie vergleicht die Wirkung einer Erstbehandlung mit Bendamustin plus Rituximab bei älteren CLL-Patienten mit einer Monotherapie mit Ibrutinib und mit der Kombination von Ibrutinib plus Rituximab. Die Regime mit Ibrutinib waren bezüglich progressionsfreiem Überleben nach 2 Jahren mit 87% und 88% vs. 74% überlegen. 15)N Engl J Med 2018; 379:2517-2528 DOI: 10.1056/NEJMoa1812836

Idelalisib (ein PI3Kδ-Inhibitor, moduliert die regulatorische und Effektor-T-Zelldifferenzierung und -funktion 16) 2018 Dec 20. doi: 10.1038/s41375-018-0318-3. ) in Kombination mit Bendamustin plus Rituximab verbesserte bei therapieresistenten Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Bendamustin plus Rituximab alleine. Das progressionsfreie Überleben verbesserte sich auf fast das Doppelte  (rechnerisch 20,8 vs. 11,1 Monate) während einer mittleren Beobachtung von etwa 14 Monaten (die Studie wurde wegen überragender Effizienz vorzeitig entblindet). 17)Lancet Oncol. 2017 Mar; 18(3): 297–311. Published online 2017 Jan 28. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30671-4

Neue Entwicklungen

Neue Entwicklungen erweitern das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten. Studien müssen den Effekt auf das progressionsfreie und das Gesamtüberleben nachweisen: 18) 2018 Oct 3;8(10):93. doi: 10.1038/s41408-018-0131-2.

  • Venetoclax: dies ist ein selektiver, oral bioverfügbarer BCL-2-Inhibitor, der bei rezidivierter oder refraktärer CLL wirksam ist. 19) 2018 Jan;19(1):65-75. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30909-9. Langzeitstudien werden erwartet.
    • Die Kombination von Venetoclax und Ibrutinib erbrachte bei einer CLL (mindestens ein Kriterium von: Chromosome-17p-Deletion, mutiertes TP53, Chromosome-11q-Deletion, unmutiertes IGHV) eine vollständige Remission in 88% der Fälle. 20)N Engl J Med 2019; 380:2095-2103 DOI: 10.1056/NEJMoa1900574 Dies wird als Meilenstein in der Behandlung der CLL angesehen. 21)N Engl J Med 2019; 380:2169-2171 DOI: 10.1056/NEJMe1904362
  • Monoclonale Anti-CD20-Antikörper der nächsten Generation (wie Obinutuzumab; relativ hohe Nebenwirkungsraten, Studien stehen aus 22) 2016 Jan 7;127(1):79-86. doi: 10.1182/blood-2015-03-634394 )
  • Die Kombination von Ibrutinib und Rituximab hat sich in einer Studie als günstiger erwiesen als die Kombination aus Chemotherapie plus Rituximab. Bei Erkrankten unter 70 Jahren lag das Gesamtüberleben unter dieser Kombination nach etwa 3 Jahren bei 99% vs. 91,5% unter dem bis dato gängigen Regime aus Chemotherapie (Fludarabin, Cyclophosphamid) plus Rituximab. Davon waren 89% sogar progressionsfrei (ohne Krankheitsfortschritt) geblieben (vs. 73%). Die Komplikationsrate durch schwere bakterielle Infektionen lag mit 10% (vs. 20%) deutlich niedriger. 23)N Engl J Med 2019; 381:432-443
    DOI: 10.1056/NEJMoa1817073

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Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

1. 2019 Feb 21;9(1):2444. doi: 10.1038/s41598-019-38879-y.
2. 2015 Nov 12;126(20):2265-73. doi: 10.1182/blood-2015-04-537498.
3. 2018 Dec 21;9(1):1. doi: 10.1038/s41408-018-0162-8.
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5. Environmental Research Volume 133, August 2014, Pages 353-361 https://doi.org/10.1016/j.envres.2014.05.028
6. Annals of Epidemiology Volume 25, Issue 11, November 2015, Pages 803-810.e4 https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2015.08.002
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17. Lancet Oncol. 2017 Mar; 18(3): 297–311. Published online 2017 Jan 28. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30671-4
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23. N Engl J Med 2019; 381:432-443
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