Roflumilast

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Roflumilast (Daxas®) ist ein oral applizierbares Medikament zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) durch Hemmung der Entzündungsvorgänge. Insbesondere verbessert es selbst bei schweren Formen den Verlauf. Es wird als add-on-Therapie zu lang-wirksamen Bronchodilatatoren bei der COPD in den GOLD-Stadien 3 und 4 (Stadien nach der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) eingesetzt. Auch bei anderen inflammatorischen Erkrankungen kann Roflumilast möglicherweise einen positiven Effekt ausüben.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Roflumilast ist ein Medikament, welches die Behandlungsmöglichkeiten einer schweren COPD erweitert. Es unterdrückt die chronische Entzündung, hemmt die Bildung von Narben im Lungengewebe und führt zu einer Verbesserung der Atmung sogar noch über die Wirkung von Kortisonpräparaten hinaus. Es kann daher auch in schwer therapierbaren Fällen noch zu einer Verbesserung führen. Offenbar wird es bis auf gelegentliche Nebenwirkungen vor allem des Magendarmtrakts gut vertragen.

Wirkungsweise

Eine Zusammenstellung von Wirkungen und Nebenwirkungen ergibt folgende wesentlichen Befunde [1]:

Die Bioverfügbarkeit von Roflumilast liegt bei 80%, die Proteinbindung im Blut bei 99%, die mittlere Halbwertszeit bei 17 Stunden. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz scheint nicht erforderlich zu sein, dagegen führen Lebererkrankungen zu einem erhöhten Blutspiegel; Roflumilast sollte bei Leberzirrhose nur mit Vorsicht und in fortgeschrittenem Stadium (Child-Pugh-Stadien B und C) nicht verabreicht werden [2].

Die Wirkung von Roflumilast beruht auf einer spezifischen Hemmung der Phosphodiesterase 4B (PDE-4B), einem Enzym, das bei Entzündungsprozessen eine wesentliche Rolle spielt. Es kommt über einen intrazellulären Anstieg von cAMP zu einer verminderten Freisetzung des Entzündungsmediators TNF-alpha aus Monozyten und Makrophagen. Bei Eosinophilen senkt Roflumilast die Degranulierung und Freisetzung von Leukotrien-C4, bei Basophilen die von Histamin und ebenfalls von Leukotrien C4. Bei B-Lymphozyten kommt es zur Verminderung der IgE-Produktion.

Eine Hemmung der PDE-4 verbessert zusammen mit Bronchodilatatoren die Lungenfunktion und reduziert das Risiko einer Exacerbation (Wiederaufflammen) der COPD. Ein ähnlicher therapeutischer Ansatz wurde bisher durch Theophyllin, einem unspezifischen Phosphodiesterasehemmer, verfolgt.

Auf zellulärer und molekularer Ebene hemmt Roflumilast im Beisein des Beta-2 adrenergen Receptoragonisten Indacaterol die Bildung und Freisetzung von entzündungs- und Fibrose fördernder Mediatorstoffe, während Roflumilast alleine keine signifikante Hemmung zeigte [3].

Der Abbau erfolgt über die Cytochrome CYP 3A4 und 2C19. Erythromycin, der Gyrasehemmer Enoxacin und besonders der Säureblocker Cimethidin steigern die Wirkung von Roflumilast; Rifampicin mindert seine Wirkung.

Nebenwirkungen

An Nebenwirkungen werden häufig Durchfall (mit ca. 10% am häufigsten), Gewichtsverlust (mit fast 7% am zweithäufigsten), Übelkeit (mit ca. 5% am dritthäufigsten), Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Schlafstörungen und Appetitminderung angegeben, seltener neurovegetative und psychiatrische Störungen wie Nervosität, Angstzustände, Depression, Geschmacksstörungen, Benommenheit, zudem auch Muskel- und Rückenschmerzen und Hautausschlag.

Erfahrungen mit Roflumilast

In Zusammenstellungen aller bisherigen Studien [4] [5] [6] mit Roflumilast als add-on-Therapie zu Bronchodilatatoren wird auf eine deutliche Verbesserung der FEV1 (Volumen bei forcierter Ausatmung, Tiffeneau-Test, 1-Sekundenkapazität) und eine Reduktion der Zahl akuter Exacerabionen (Wiederaufflammen) hingewiesen. Selbst über die Wirkung von Glukokortikoiden hinaus ist es zu Verbesserungen gekommen. Vermehrte Todesfällen werden in den Studien nicht berichtet. Roflumilast wird daher als eine bedeutende Erweiterung der Therapieoptionen bei der COPD einschließlich der therapieresistenten Bronchitis eingestuft.

Eine große Studie über die Wirkungen von Roflumilast in der praktischen Anwendung hat eine deutliche Steigerung der Lebensqualität ergeben. Allerdings haben etliche Patienten (etwa 1/3) die Einnahme wegen Nebenwirkungen unterbrochen; genannt wurden vor allem Durchfall, Übelkeit und Gewichtsabnahme. 1) 2018 May 3;13:1455-1468. doi: 10.2147/COPD.S159827.

Verweise

Literatur

  1. ? Swiss Med Wkly. 2012 Jul 25;142:w13628. doi: 10.4414/smw.2012.13628.
  2. ? Clin Pharmacokinet. 2007;46(5):403–16
  3. ? Respir Res. 2012 Mar 27;13:28
  4. ? Swiss Med Wkly. 2012 Jul 25;142:w13628. doi: 10.4414/smw.2012.13628.
  5. ? Br J Pharmacol. 2011 May;163(1):53-67. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01218.x
  6. ? Clin Ther. 2012 Jan;34(1):56-66

Literatur

Literatur
1 2018 May 3;13:1455-1468. doi: 10.2147/COPD.S159827.