KRAS-Onkogen

KRAS-Onkogen ist das Akronym für „Kirsten rat sarcoma viral oncogene“. Das Gen kodiert für ein kleines GTPase-Transduktorprotein, das als KRAS bekannt ist. Es ist ein Onkogen, dessen Mutation zur Krebsentstehung beiträgt.

KRAS gehört zur RAS-Superfamilie. Es ist eine Gruppe kleiner Guanosintriphosphat (GTP)-bindender Proteine. Die Guanosin-Triphosphatase-Aktivität (GTPase-Aktivität) ist in RAS-Mutanten erheblich herabgesetzt. Es sind verschiedene Mutationen bekannt.


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Bedeutung

Mutationen im KRAS sind verantwortlich für körperliche Fehlbildungen (u. a. Kleinwüchsigkeit, Gesichtsanomalien, Herzfehlbildungen) die als Noonan-Syndrom und CFC-Syndrom (cardio-facio-cutaneous syndrome) bekannt sind. Andere Mutationen erhöhen das Krebsrisiko. 1)Hum Mutat. 2008 Aug;29(8):992-1006  2)J Mol Med. 2007 Mar;85(3):227-35

KRAS-Mutation und Krebstherapie

Es wurde angenommen, dass die Behandlung von Lungen– und Dickdarmkrebs durch Hemmstoffe der EGFR-Tyrosinkinase (EGFR: epidermal growth factor receptor) und durch Antikörper gegen EGF-Rezeptoren (wie Cetuximab, Erbitux®) gute therapeutische Erfolge bringen würde. Dies ist jedoch nur in einem kleinen Teil der Patienten der Fall, beim kolorektalen Karzinom nur in 30-40%. 3)Virchows Arch. 2008 Nov;453(5):417-31

Es hat sich herausgestellt, dass es insbesondere Patienten sind, bei denen eine KRAS-Mutation nachweisbar ist, die auf diese Therapie nicht adäquat ansprechen. Tumore, die ursprünglich einen KRAS-Wildtyp enthalten, entwickeln in der Mehrzahl nach einigen Monaten eine KRAS-Mutation und damit zusammenhängend eine Resistenz gegenüber Cetuximab 4)Nature. 2012 Jun 28;486(7404):532-6.

Der Nachweis einer KRAS-Onkogen-Mutation ist ein negativer Praediktor: er sagt voraus, dass eine Behandlung mit Cetuximab erfolglos sein wird. Das Überleben von Patienten ohne KRAS-Mutation ist signifikant höher als bei denen mit Mutation (16,3 vs. 6,9 Monate) 5)Cancer Res. 2006 Apr 15;66(8):3992-5. Dies hat sich inzwischen vielfach bestätigt.

Inzwischen wird KRAS regelmäßig im histologischen Präparat bei z. B. metastasierenden kolorektalen Karzinomen bestimmt. Die Tendenz geht dahin, dass Patienten mit nicht resektablem linksseitigem metastasierendem kolorektalem Karzinom (mCRC) und KRAS-Wildtyp Cetuximab zusammen mit Chemotherapie (FOLFIRI bzw. FOLFOX) bereits als Erstlinientherapie angeboten bekommen. 6) 2014 Sep;140(9):1607-14. doi: 10.1007/s00432-014-1678-3.

KRAS und Tumortherapie

Neue Erkenntnisse eröffnen möglicherweise Therapieoptionen über KRAS. Beispielsweise wirkt Wildtyp-KRAS wachstumshemmend bei Krebs mit KRAS-Mutanten. Es führt bei mehreren Tumoren zu einer reduzierten Tumorlast. Die Forschung sucht nach den Mechanismen. 7)Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879. DOI: 10.1016/j.apsb.2019.03.002. Epub 2019 Mar 6. PMID: … Continue reading Eine therapeutische KRAS-Blockade scheint nach der Entdeckung einer „Tasche“ im Molekül, in die hinein ein Medikament passen könnte, greifbar zu werden. Solche Medikamente (Sotorasib, AMG 510, und Adagrasib, MRTX849 )sind für das nicht kleinzellige Lungenkrazinom mit KRAS-G12C-Mutation in klinischer Prüfung. 8)Mol Cancer. 2021 Oct 4;20(1):128. DOI: 10.1186/s12943-021-01422-7. PMID: 34607583; PMCID: … Continue reading Sie könnten bei Tumoren wirken, bei denen sehr häufig KRAS-Mutationen gefunden werden, so auch bei dem duktalen Pankreaskarzinom (90%), Darmkrebs (Kolonkarzinom, 30-50%), Krebs der Gallenwege (28%), Uteruskrebs, (Endometrium u. Zervix, ca. 25%), Lungenkrebs (20%) und bei Krebs im Harntrakt (5%). 9)Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879. DOI: 10.1016/j.apsb.2019.03.002. Epub 2019 Mar 6. PMID: … Continue reading

Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur

Literatur
1 Hum Mutat. 2008 Aug;29(8):992-1006
2 J Mol Med. 2007 Mar;85(3):227-35
3 Virchows Arch. 2008 Nov;453(5):417-31
4 Nature. 2012 Jun 28;486(7404):532-6
5 Cancer Res. 2006 Apr 15;66(8):3992-5
6 2014 Sep;140(9):1607-14. doi: 10.1007/s00432-014-1678-3.
7, 9 Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879. DOI: 10.1016/j.apsb.2019.03.002. Epub 2019 Mar 6. PMID: 31649840; PMCID: PMC6804475.
8 Mol Cancer. 2021 Oct 4;20(1):128. DOI: 10.1186/s12943-021-01422-7. PMID: 34607583; PMCID: PMC8489073.