KRAS-Onkogen

Definition

Die Bezeichnung KRAS-Onkogen ist das Akronym für “Kirsten rat sarcoma viral oncogene”. Es ist ein Onkogen, dessen Mutation zur Krebsentstehung beiträgt.

Die RAS-Gene kodieren für Ras-Proteine, die von GTP (Guanosin-Triphosphat) Phosphat abspalten. Die Guanosin-Triphosphatase-Aktivität (GTPase-Aktivität) ist in RAS-Mutanten erheblich herabgesetzt. Es sind verschiedene Mutationen bekannt.

Bedeutung

Mutationen im KRAS sind verantwortlich für körperliche Fehlbildungen (u.a. Kleinwüchsigkeit, Gesichtsanomalien, Herzfehlbildungen) die als Noonan-Syndrom und CFC-Syndrom (cardio-facio-cutaneous syndrome) bekannt sind. Andere Mutationen erhöhen das Krebsrisiko. [1][2].

KRAS-Mutation und Krebstherapie

Es wurde angenommen, dass die Behandlung von Lungen- und Dickdarmkrebs durch Hemmstoffe der EGFR-Tyrosinkinase (EGFR: epidermal growth factor receptor) und durch Antikörper gegen EGF-Rezeptoren (wie Cetuximab, Erbitux®) gute therapeutische Erfolge bringen würde. Dies ist jedoch nur in einem kleinen Teil der Patienten der Fall, beim kolorektalen Karzinom nur in 30-40% [3].

Es hat sich herausgestellt, dass es insbesondere Patienten sind, bei denen eine KRAS-Mutation nachweisbar ist, die auf diese Therapie nicht adäquat ansprechen. Tumore, die ursprünglich einen KRAS-Wildtyp enthalten, entwickeln in der Mehrzahl nach einigen Monaten eine KRAS-Mutation und damit zusammenhängend eine Resistenz gegenüber Catuximab 1)Nature. 2012 Jun 28;486(7404):532-6.

Der Nachweis einer Mutation des KRAS-Onkogens ist ein negativer Prediktor: er sagt voraus, dass eine Behandlung mit Cetuximab erfolglos sein wird. Das Überleben von Patienten ohne KRAS-Mutation ist signifikant höher als bei denen mit Mutation (16,3 vs. 6,9 Monate) [4], wie sich inzwischen vielfach bestätigt hat.

Inzwischen wird KRAS regelmäßig im histologischen Präparat bei z. B. metastasierenden kolorektalen Karzinomen bestimmt. Die Tendenz geht dahin, dass Patienten mit nicht resektablem linksseitigem metastasierendem kolorektalem Karzinom (mCRC) und KRAS-Wildtyp Cetuximab zusammen mit Chemotherapie (FOLFIRI bzw. FOLFOX) bereits als Erstlinientherapie angeboten bekommen [5].

Verweise

Literatur

  1. ? J Mol Med. 2007 Mar;85(3):227-35
  2. ? Hum Mutat. 2008 Aug;29(8):992-1006
  3. ? Virchows Arch. 2008 Nov;453(5):417-31
  4. ? Cancer Res. 2006 Apr 15;66(8):3992-5
  5. ? von Einem JC J Cancer Res Clin Oncol. 2014 May 10.


Literatur   [ + ]

1. Nature. 2012 Jun 28;486(7404):532-6