Januskinase-Hemmer

Januskinase-Hemmer (kurz: JAK-Hemmer) sind medikamentös wirksame Substanzen, die Enzyme der Gruppe der Januskinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2) hemmen. Dies sind Enzyme, die bei der Signalweiterleitung von extrazellulären Informationen zum Zellkern eine Rolle spielen. So sind sie als zentrale Schaltstellen für Signalwege identifiziert worden, die Zellteilungsvorgänge oder Reaktionen des Immunsystems zur Abwehr von Antigenen (z. B. von Bakterien und Viren) beeinflussen. YAK sind mit Zytokinrezeptoren assoziiert, welche mit ihrer Hilfe die Information, die sie durch die Erkennung von Zytokinen erhalten, über STAT-Proteine an die DNA des Zellkerns weiterleiten (STAT: signal transducer and activator of transcription). Der Signaltransduktionsweg wird als YAK-STAT-Weg bezeichnet.

Es werden JAK-Inhibitoren entwickelt, die medikamentös einsetzbar sind. Ziel ist es, mit ihnen Entzündungsreaktionen, das Wachstum von Tumoren und Immunreaktionen zu unterdrücken. Für ihre Brauchbarkeit als Medikamente ist nicht nur ihre Wirksamkeit, sondern auch ihr Nebenwirkungsprofil von ausschlaggebender Bedeutung. Das wiederum hängt davon ab, welche der Januskinasen in welcher Weise wie selektiv gehemmt wird. 1) 2019 Feb 1;58(Supplement_1):i17-i26. doi: 10.1093/rheumatology/key225.

Beispiele für Januskinase-Hemmer sind

  • Ruxolitinib dient der Behandlung der Myelofibrose: es verkleinert die Milz und verbessert das Überleben (siehe hier).
  • Tofacitinib dient der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis-Arthritis, der Colitis ulcerosa, von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation und anderer immulologisch bedingter Krankheiten (siehe hier). Bei Covid-19 dämpft es die Wirkung des Zytokinsturms und senkt die Sterblichkeit. 2)N Engl J Med 2021; 385:406-415 DOI: 10.1056/NEJMoa2101643.
  • AZD1480 ist ein niedermolekularer Hemmer von JAK2, der antitumoröse Eingesnchaften aufweist, indem er die Proliferation der Zellen des Dickdarmkarzinoms hemmt und ihre Apoptose steigert. 3)Oncol Rep. 2014 Sep 10. doi: 10.3892/or.2014.3477.
  • Baricitinib ist ein JAK1- und JAK2-Hemmer, wirksam zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und des Lupus erythematodes. Bei Covid-19 dämpft es die Wirkung des Zytokinsturms und senkt die Sterblichkeit. 4)N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):795-807. doi: 10.1056/NEJMoa2031994. Epub 2020 Dec 11. PMID: … Continue reading
  • Upadacitinib ist ein oraler Januskinase JAK1-selektiver Inhibitor. Zusammen mit herkömmlichen Antirheumatika verbessert es die Symptomatik bei den Patienten, die auf DMARD nicht ausreichend angesprochen hatten. Es bessert die Beschwerden bei akuter rheumatoider Arthritis (ACR20 nach 14 Wochen um 70% vs. 41% in der mit MTX weiterbehandelten Gruppe) und auch die Entzündungswerte im Blut (CRP) (Senkung bis 53% vs. 19%). Die Nebenwirkungsraten (vor allem Gürtelrose und akute Herzprobleme) waren etwas erhöht; und ob das Tumorrisiko erhöht ist, bleibt unklar. 5)The Lancet 2019; Volume 393, ISSUE 10188, P2303-2311, … Continue reading

Nebenwirkungen: Jeder Typ eines JAK-Hemmers muss je nach seiner Spezifität für die einzelnen Kinasen getrennt auf sein Nebenwirkungsprofil betrachtet werden. Die Art und Ausprägung der Nebenwirkungen können die Anwendbarkeit der Januskinase-Hemmer als Medikamente einschränken.

  • Nebenwirkungen der JAK3-Hemmer (wie Tofacitinib) scheinen das Risiko der Entstehung von Lymphomen und einer Infektionsgefahr bei induzierter Abwehrschwäche zu erhöhen (u. a. opportunistische Infektionen, wie die einer Tuberkulose). Auch findet sich gehäuft eine Erhöhung der Leberwerte und des Cholesterins im Blut.
  • Selektive JAK2-Hemmer (z. B. Ruxolitinib) scheinen diese Nebenwirkungen nicht zu besitzen.
  • JAK-1- und JAK2-Hemmer (wie Baricitinib) haben ein etwas erhöhtes Risiko schwerer Infektionen.

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Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur

Literatur
1 2019 Feb 1;58(Supplement_1):i17-i26. doi: 10.1093/rheumatology/key225.
2 N Engl J Med 2021; 385:406-415 DOI: 10.1056/NEJMoa2101643.
3 Oncol Rep. 2014 Sep 10. doi: 10.3892/or.2014.3477.
4 N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):795-807. doi: 10.1056/NEJMoa2031994. Epub 2020 Dec 11. PMID: 33306283; PMCID: PMC7745180.
5 The Lancet 2019; Volume 393, ISSUE 10188, P2303-2311, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30419-2