Januskinase-Hemmer

Januskinase-Hemmer (kurz: JAK-Hemmer) sind medikamentös wirksame Substanzen, die Enzyme der Gruppe der Januskinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2) hemmen. Dies sind Enzyme, die bei der Signalweiterleitung von extrazellulären Informationen zum Zellkern eine Rolle spielen. So sind sie als zentrale Schaltstellen für Signalwege identifiziert worden, die Zellteilungsvorgänge oder Reaktionen des Immunsystems zur Abwehr von Antigenen (z. B. von Bakterien und Viren) beeinflussen.

Es werden JAK-Inhibitoren entwickelt, die medikamentös einsetzbar sind. Ziel ist es, mit ihnen das Wachstum von Tumoren und Immunreaktionen zu unterdrücken. Für ihre Brauchbarkeit als Medikamente ist nicht nur ihre Wirksamkeit, sondern auch ihr Nebenwirkungsprofil von ausschlaggebender Bedeutung. Und das hängt wiederum davon ab, welche der Januskinasen in welcher Weise selektiv gehemmt wird. 1) 2019 Feb 1;58(Supplement_1):i17-i26. doi: 10.1093/rheumatology/key225.

Beispiele für Januskinase-Hemmer sind

  • Ruxolitinib zur Behandlung der Myelofibrose: es verkleinert die Milz und verbessert das Überleben (siehe hier).
  • Tofacitinib zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, auch geeignet zur Behandlung der Psoriasis, chronisch entzündlicher Darmkrankheiten, von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation und anderer immulologisch bedingter Krankheiten (siehe hier).
  • AZD1480 ist ein niedermolekularer Hemmer von JAK2, der antitumoröse Eingesnchaften aufweist, indem er die Proliferation der Zellen des Dickdarmkarzinoms hemmt und ihre Apoptose steigert. 2)Oncol Rep. 2014 Sep 10. doi: 10.3892/or.2014.3477.
  • Baricitinib, JAK1- und JAK2-Hemmer, wirksam zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und des Lupus erythematodes.
  • Upadacitinib ist ein oraler Januskinase JAK1-selektiver Inhibitor. Zusammen mit herkömmlichen Antirheumatika verbessert es die Symptomatik bei den Patienten, die auf DMARD nicht ausreichend angesprochen hatten. Es bessert die Beschwerden bei akuter rheumatoider Arthritis (ACR20 nach 14 Wochen um 70% vs. 41% in der mit MTX weiterbehandelten Gruppe) und auch die Entzündungswerte im Blut (CRP) (Senkung bis 53% vs. 19%). Die Nebenwirkungsraten (vor allem Gürtelrose und akute Herzprobleme) waren etwas erhöht; und ob das Tumorrisiko erhöht ist, bleibt unklar. 3)The Lancet 2019; Volume 393, ISSUE 10188, P2303-2311, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30419-2

Nebenwirkungen: Jeder Typ eines JAK-Hemmers muss je nach seiner Spezifität für die einzelnen Kinasen getrennt auf sein Nebenwirkungsprofil betrachtet werden. Die Art und Ausprägung der Nebenwirkungen können die Anwendbarkeit der Januskinase-Hemmer als Medikamente einschränken.

  • Nebenwirkungen der JAK3-Hemmer (wie Tofacitinib) scheinen das Risiko der Entstehung von Lymphomen und einer Infektionsgefahr bei induzierter Abwehrschwäche zu erhöhen (u. a. opportunistische Infektionen, wie die einer Tuberkulose). Auch findet sich gehäuft eine Erhöhung der Leberwerte und des Cholesterins im Blut.
  • Selektive JAK2-Hemmer (z. B. Ruxolitinib) scheinen diese Nebenwirkungen nicht zu besitzen.
  • JAK-1- und JAK2-Hemmer haben ein etwas erhöhtes Risiko schwerer Infektionen.

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Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

1. 2019 Feb 1;58(Supplement_1):i17-i26. doi: 10.1093/rheumatology/key225.
2. Oncol Rep. 2014 Sep 10. doi: 10.3892/or.2014.3477.
3. The Lancet 2019; Volume 393, ISSUE 10188, P2303-2311, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30419-2