Januskinase-Hemmer

Januskinase-Hemmer (kurz: JAK-Hemmer) sind medikamentös wirksame Substanzen, die Enzyme der Gruppe der Januskinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2) hemmen.

Das Wichtigste

Kurzgefasst
JAK-Hemmer (Januskinase-Hemmer) sind neuere antientzündlich und antitumorös wirkende Substanzen. Sie hemmen Enzyme, welche eine Informationskaskade, den JAK/STAT-Signalweg, von der Zelloberfläche zum Zellkern in Gang setzen. Da es verschiedene Gruppen von Januskinasen gibt, sind die Wirkungen wie auch die Nebenwirkungen der Hemmstoffe je nach ihrer Spezifität sehr unterschiedlich. Wichtige Indikationen sind Autoimmunkrankheiten, wie die rheumatoide Arthritis und der Morbus Bechterew, und myeloproliferative Syndrome.

Allgemeines

Januskinase-Hemmer sind Enzyme, die bei der Signalweiterleitung von extrazellulären Informationen zum Zellkern eine Rolle spielen. So sind sie als zentrale Schaltstellen für Signalwege identifiziert worden, die Zellteilungsvorgänge oder Reaktionen des Immunsystems zur Abwehr von Antigenen (z. B. von Bakterien und Viren) beeinflussen. 1) 2019;26(10):1806-1832. doi: 10.2174/0929867325666180327093502. Es werden JAK-Inhibitoren entwickelt, die medikamentös einsetzbar sind. Ziel ist es, mit ihnen Immunreaktionen und das Wachstum von Tumoren zu unterdrücken. Für ihre Brauchbarkeit als Medikamente ist nicht nur ihre Wirksamkeit, sondern auch ihr Nebenwirkungsprofil von ausschlaggebender Bedeutung. Dieses hängt davon ab, welche der Januskinasen wie selektiv gehemmt wird. 2) 2019 Feb 1;58(Supplement_1):i17-i26. doi: 10.1093/rheumatology/key225.
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Wirksamkeit bei proliferativen Erkrankungen

Genetische oder epigenetische Veränderungen der Januskinasen führen zu abnorm funktionierender Signalübertragung. Als solch eine Abnormität wurde die V617F-Mutation von JAK2 identifiziert; sie ist mit einer erhöhten Aktivität von JAK2 verbunden und mit myeloproliferativen Erkrankungen assoziiert. 3)Br J Haematol. 2010 Aug;150(3):334-44. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08249.x. 4)Blood. 2014 Mar 6;123(10):1544-51. doi: 10.1182/blood-2013-11-539098. 5)Asian Pac J Cancer Prev. 2016 Oct 1;17(10):4647-4653. Da die IL-6-Stimulation der DNA-Replikation 6)Exp Cell Res. 2014 Dec 10;329(2):248-54. doi: 10.1016/j.yexcr.2014.08.017. durch JAK1 / 2 vermittelt wird 7)Cell Biol Int. 2019 Feb;43(2):192-206. doi: 10.1002/cbin.11084., kann eine Hemmung des entsprechenden JAK-Signalwegs zur Unterdrückung der überschießenden Zellteilung beitragen. Dies wird bereits bei myeloproliferativen Erkrankungen ausgenutzt.

Beispiele für Januskinase-Hemmer

Beispiele für Januskinase-Hemmer sind folgende:
  • Ruxolitinib zur Behandlung der Myelofibrose: es verkleinert die Milz und verbessert das Überleben (siehe hier).
  • Tofacitinib zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, auch geeignet zur Behandlung der Psoriasis, chronisch entzündlicher Darmkrankheiten, von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation und anderer immulologisch bedingter Krankheiten (siehe hier).
  • AZD1480 ist ein niedermolekularer Hemmer von JAK2, der antitumoröse Eingesnchaften aufweist, indem er die Proliferation der Zellen des Dickdarmkarzinoms hemmt und ihre Apoptose steigert. 8)Oncol Rep. 2014 Sep 10. doi: 10.3892/or.2014.3477.
  • Baricitinib, JAK1- und JAK2-Hemmer, wirksam zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und des Lupus erythematodes.
  • Upadacitinib ist ein oraler Januskinase JAK1-selektiver Inhibitor. Zusammen mit herkömmlichen Antirheumatika verbessert es die Symptomatik bei den Patienten, die auf DMARD nicht ausreichend angesprochen hatten. Es bessert die Beschwerden bei akuter rheumatoider Arthritis (ACR20 nach 14 Wochen um 70% vs. 41% in der mit MTX weiterbehandelten Gruppe) und auch die Entzündungswerte im Blut (CRP) (Senkung bis 53% vs. 19%). Die Nebenwirkungsraten (vor allem Gürtelrose und akute Herzprobleme) waren etwas erhöht; und ob das Tumorrisiko erhöht ist, bleibt unklar. 9)The Lancet 2019; Volume 393, ISSUE 10188, P2303-2311, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30419-2 Auch die Symptome der ankylosierenden Spondylitis, dem Morus Bechterew, werden gebessert, und zwar selbst in den Fällen, in denen andere Antirheumatika versagen (nach 14 Wochen bei 52% vs. bei 26% unter Placebo). 10)Lancet Volume 394, ISSUE 10214, P2108-2117, December 07, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32534-6
  • Peficitinib (ASP015K, global zugelassen unter Smyraf®) ist ein JAK-Inhibitor mit mäßiger Selektivität zugunsten JAK3 über JAK1, JAK2 und TYK2. Er hat sich in einer Studie als anhaltend wirksam bei der Behandlung der mäßiggradigen bis schweren rheumatoiden Arthritis erwiesen. Schwere Nebenwirkungen betrafen 13% der Patienten: schwere Infektionen 2.7%, Herpes zoster 1.5%, bösartige Erkrankungen 0.6% (meist Basalzellkarzinome). 11) 2019 Dec;6(4):503-520. doi: 10.1007/s40744-019-00167-6.

Nebenwirkungen

Jeder Typ eines JAK-Hemmers muss je nach seiner Spezifität für die einzelnen Kinasen getrennt auf sein Nebenwirkungsprofil betrachtet werden. Die Art und Ausprägung der Nebenwirkungen können die Anwendbarkeit der Januskinase-Hemmer als Medikamente einschränken.
  •  JAK3-Hemmer (wie Tofacitinib) scheinen das Risiko der Entstehung von Lymphomen und einer Infektionsgefahr bei induzierter Abwehrschwäche zu erhöhen (u. a. opportunistische Infektionen, wie die einer Tuberkulose). Auch findet sich gehäuft eine Erhöhung der Leberwerte und des Cholesterins im Blut.
  • Selektive JAK2-Hemmer (z. B. Ruxolitinib) scheinen diese Nebenwirkungen nicht zu besitzen.
  • JAK-1- und JAK2-Hemmer haben ein etwas erhöhtes Risiko schwerer Infektionen.
  • Beim JAK3-Hemmer Peficitinib traten selten Basalzellkarzinome auf (s.o.).

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Verweise


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).

Literatur   [ + ]

1. 2019;26(10):1806-1832. doi: 10.2174/0929867325666180327093502.
2. 2019 Feb 1;58(Supplement_1):i17-i26. doi: 10.1093/rheumatology/key225.
3. Br J Haematol. 2010 Aug;150(3):334-44. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08249.x.
4. Blood. 2014 Mar 6;123(10):1544-51. doi: 10.1182/blood-2013-11-539098.
5. Asian Pac J Cancer Prev. 2016 Oct 1;17(10):4647-4653.
6. Exp Cell Res. 2014 Dec 10;329(2):248-54. doi: 10.1016/j.yexcr.2014.08.017.
7. Cell Biol Int. 2019 Feb;43(2):192-206. doi: 10.1002/cbin.11084.
8. Oncol Rep. 2014 Sep 10. doi: 10.3892/or.2014.3477.
9. The Lancet 2019; Volume 393, ISSUE 10188, P2303-2311, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30419-2
10. Lancet Volume 394, ISSUE 10214, P2108-2117, December 07, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32534-6
11. 2019 Dec;6(4):503-520. doi: 10.1007/s40744-019-00167-6.