Emricasan

Emricasan (zuvor IDN-6556) verbessert die Leberfunktion bei Leberzirrhose im Tierversuch. Ob es als Medikament beim Menschen einsetzbar ist, ist nicht abschließend geklärt. Emricasan ist ein Pan-Caspase-Inhibitor und damit ein Hemmer der Caspase-vermittelten Apoptose. Es wirkt sich günstig bei Krankheiten aus, bei denen eine tumor- oder entzündungsbedingt vermehrte Apoptose zu ihrer Verschlechterung beiträgt.

Zur Apoptose siehe hier.


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Bedeutung von Caspasen

Caspasen sind Enzyme (Cysteinproteasen), die den letzten gemeinsamen Schritt zur Apoptose katalysieren. Die Bildung aktiver Caspase wird durch Inflammasome (große Proteinkomplexe im Zytosol der Zellen 1)Curr Urol. 2018 Feb; 11(2): 57–72. Published online 2017 Dec 30. doi:  10.1159/000447196 ) befördert (durch Spaltung von Pro-Caspase). Aktive Caspase wiederum befördert die Bildung von Entzündungsmediatoren (sie spaltet Pro-Il-1ß und Pro-Il-18 in IL-1β und IL-18). Eine Hemmung der Caspasen führt zu einer Verringerung der Entzündungsreaktionen und der apoptotischen Aktivität in Geweben und Organen.

Caspase-Hemmung: Unteruchungen und Studien

Eperimentelle NASH: Mäuse, die mit einer sehr fettreichen Kost gefüttert werden und eine nichtalkoholische Steatohepatitis bilden, zeigen eine erhöhte Aktivität von Caspase-3 und -8 in Leberzellen und entsprechend eine stark erhöhte Apoptose mit Erhöhung der Leberwerte. Emricasan (als Pan-Caspase-Inhibitor) verhindert dies. 2)Liver Int. 2015 Mar;35(3):953-66. doi: 10.1111/li 3)Liver Int. 2015 Mar;35(3):953-66. doi: 10.1111/liv.12570.

Experimentelle Leberzirrhose: Eine Caspase-Hemmung durch Emricasan verbessert im Tierversuch das Überleben bei experimenteller Leberzirrhose und die durch sie bedingte portale Hypertension. Sie verringert gleichzeitig der Grad der Vernarbung (Fibrosierung). 4)J Mol Med (Berl). 2018 Jun;96(6):575-583. doi: 10.1007/s00109-018-1642-9.

Leberzirrhose beim Menschen: In einer Studie an 74 Menschen mit einer durch Alkohol oder Hepatitis C bedingten Leberzirrhose führte die Behandlung mit Emricasan (40 mit Verum, 34 mit Placebo) über 3 Monate zu einer Verbesserung der Leberfunktion und der Child-Pugh– und MELD-Scores. 5)Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Jun 15. pii: S1542-3565(18)30622-0. doi: 10.1016/j.cgh.2018.06.012.

Apoptose-Hemmer und Tumore

Zelluntergang durch Apoptose fördert parakrin in der unmittelbaren Nachbarschaft die Nachbildung anderer Zellen. Es handelt sich um eine “apoptose-induzierte Proliferation” (AiP). Dies wird als ernsthaftes Hindernis bei der Chemotherapie von Tumoren angesehen, da deren Wirkung oft auf Apoptose beruht. Es wird daher an Methoden geforscht, die Apoptose vermeidet. Die Förderung eines “Caspase-unabhängigen Zelltods” soll Vorteile haben. 6). 2018; 19: 11. Published online 2018 Jul 4. doi:  10.1186/s12860-018-0164-1

Verweise


Literatur   [ + ]

1. Curr Urol. 2018 Feb; 11(2): 57–72. Published online 2017 Dec 30. doi:  10.1159/000447196
2. Liver Int. 2015 Mar;35(3):953-66. doi: 10.1111/li
3. Liver Int. 2015 Mar;35(3):953-66. doi: 10.1111/liv.12570.
4. J Mol Med (Berl). 2018 Jun;96(6):575-583. doi: 10.1007/s00109-018-1642-9.
5. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Jun 15. pii: S1542-3565(18)30622-0. doi: 10.1016/j.cgh.2018.06.012.
6. . 2018; 19: 11. Published online 2018 Jul 4. doi:  10.1186/s12860-018-0164-1