Emricasan verbessert die Leberfunktion bei NASH und NASH-bedingter Leberzirrhose im Tierversuch. Es ist ein Pan-Caspase-Inhibitor und damit ein Hemmer der Caspase-vermittelten Apoptose. Beim Menschen hat sich in Studien kein eindeutig positiver Effekt gezeigt. (1)Afr Health Sci. 2023 Jun;23(2):402-408. doi: 10.4314/ahs.v23i2.46
Inhaltsverzeichnis
Bedeutung von Caspasen
Caspasen sind Enzyme (Cysteinproteasen), die den letzten gemeinsamen Schritt zur Apoptose katalysieren. Die Bildung aktiver Caspase wird durch Inflammasome (große Proteinkomplexe im Zytosol der Zellen (2)Curr Urol. 2018 Feb; 11(2): 57–72. Published online 2017 Dec 30. doi: 10.1159/000447196 ) befördert (durch Spaltung von Pro-Caspase). Aktive Caspase wiederum befördert die Bildung von Entzündungsmediatoren (sie spaltet Pro-Il-1ß und Pro-Il-18 in IL-1β und IL-18). Eine Hemmung der Caspasen führt zu einer Verringerung der Entzündungsreaktionen und der apoptotischen Aktivität in Geweben und Organen.
Caspase-Hemmung: Unteruchungen und Studien
Eperimentelle NASH: Mäuse, die mit einer sehr fettreichen Kost gefüttert werden und eine nichtalkoholische Steatohepatitis bilden, zeigen eine erhöhte Aktivität von Caspase-3 und -8 in Leberzellen und entsprechend eine stark erhöhte Apoptose mit Erhöhung der Leberwerte. Emricasan (als Pan-Caspase-Inhibitor) verhindert dies. (3)Liver Int. 2015 Mar;35(3):953-66. doi: 10.1111/li (4)Liver Int. 2015 Mar;35(3):953-66. doi: 10.1111/liv.12570.
Experimentelle Leberzirrhose: Eine Caspase-Hemmung durch Emricasan verbessert im Tierversuch das Überleben bei experimenteller Leberzirrhose und die durch sie bedingte portale Hypertension. Sie verringert gleichzeitig der Grad der Vernarbung (Fibrosierung). (5)J Mol Med (Berl). 2018 Jun;96(6):575-583. doi: 10.1007/s00109-018-1642-9.
Leberzirrhose beim Menschen: In einer Studie an 74 Menschen mit einer durch Alkohol oder Hepatitis C bedingten Leberzirrhose führte die Behandlung mit Emricasan (40 mit Verum, 34 mit Placebo) über 3 Monate zu einer Verbesserung der Leberfunktion und der Child-Pugh– und MELD-Scores. (6)Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Jun 15. pii: S1542-3565(18)30622-0. doi: 10.1016/j.cgh.2018.06.012. Bei einer kompensierten Leberzirrhose mit schwerer portaler Hypertension hat Emricasan in einer Studie zu einer Besserung mit Senkung des Pfortaderdrucks geführt. (7)Hepatology. 2019 Feb;69(2):717-728. doi: 10.1002/hep.30199.
Apoptose-Hemmer und Tumore
Zelluntergang durch Apoptose fördert parakrin in der unmittelbaren Nachbarschaft die Nachbildung anderer Zellen. Es handelt sich um eine „apoptose-induzierte Proliferation“ (AiP). Dies wird als ernsthaftes Hindernis bei der Chemotherapie von Tumoren angesehen, da deren Wirkung oft auf Apoptose beruht. Es wird daher an Methoden geforscht, die Apoptose vermeidet. Die Förderung eines „Caspase-unabhängigen Zelltods“ soll Vorteile haben. (8)BMC Cell Biol. 2018; 19: 11. Published online 2018 Jul 4. doi: 10.1186/s12860-018-0164-1
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Verweise
Literatur