Covid-19

Von Fachärzten verständlich geschrieben und wissenschaftlich überprüft

Covid-19 (landläufig meist nur als Corona bezeichnet) ist eine schwerwiegende Erkrankung, die durch das Coronavirus SARS CoV-2 ausgelöst wird und eine mit 2-4% besonders hohe Mortalität aufweist. Die hohe Infektiosität (Fähigkeit zur Übertragung und Auslösung der Erkrankung) des Erregers hat eine ab Dezember 2019 von Wuhan (China) ausgehend zu einer raschen Ausbreitung geführt. Sie wurde von der WHO Anfang 2020 zur Pandemie erklärt. 1) Mil Med Res. 2020 Mar 13;7(1):11. doi: 10.1186/s40779-020-00240-0. Die Auswirkungen haben sich für viele Bereiche des öffentlichen und privaten Lebens als gravierend herausgestellt, besonders im gesundheitspolitischen, sozialen und wirtschaftlichen Bereich.

Aktuelles zu Corona siehe unter Informationen aus der Fachliteratur.


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Ursprung und Ausbreitung

Bereits früher hat es schwerwiegende und sich rasch ausbreitende Erkrankungen mit einem Coronavirus gegeben. In den Jahren 2002 bis 2003/4 gab es 800 Todesfälle durch ein neues Virus, das ein ARDS (akute Lungenentzündung mit Ateminsuffizienz) auslöste. Einer der Ausbrüche fand in Toronto statt. Damals wurde als Ursache eine SARS-CoV-Infektion nachgewiesen, für welche die neu entdeckten humanen Coronaviren HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 und HKU1 verantwortlich gemacht werden konnten. Es handelt sich um RNA-Viren, die an ACE2 (Angiotensin-Converting-Enzyme 2), ein membrangebundenes Enzym, binden und darüber die Zellen befallen. Es findet sich Endothelien der Blutgefäße, im Nierengewebe, im Herzen, im Dünndarm und in den Testes (Hoden) 2)J Virol. 2005 Dec;79(23):14614-21. DOI: 10.1128/JVI.79.23.14614-14621.2005 . PMID: 16282461; … Continue reading. Eine Infektion mit dem Virus HCoV-NL63 ist relativ häufig und wird meist bereits im Kindesalter durchgemacht. Damals wurde bereits festgestellt: „The frequent HCoV-NL63 infection of humans suggests that highly pathogenic variants have ample opportunity to evolve, underlining the need for vaccines against HCoVs.“ 3)Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 31;102(22):7988-93. DOI: 10.1073/pnas.0409465102. Epub 2005 … Continue reading Diese Einschätzung, die in der wissenschaftlichen Welt und  der Gesundheitspolitik nicht ausreichend gehört wurde, hat sich durch die SARS-CoV-2-Pandemie ab Ende 2019 als richtig bestätigt.

Als Ursprung für die neuartige Infektionskrankheit Covid-19 gilt ein Tiermarkt bei Wuhan. Das RNA-Virus SARS-CoV-2, das verwandt ist mit den Coronaviren, die SARS (Epidemie 2002/2003) und MERS (ab 2012) auslösen, ist vermutlich von Fledermäusen auf den Menschen übergegangen, wobei tierische Zwischenwirte eine Rolle gespielt haben können. 4)Int J Biol Sci. 2020 Mar 15;16(10):1686-1697. doi: 10.7150/ijbs.45472. Das Virus ist hoch kontagiös und wird über Tröpfchen der Atemluft von Mensch zu Mensch weitergegeben. Weitere Wege sind kontaminierte Oberflächen (z. B. Türklinken). Auch findet sich das Virus im Stuhl, so dass eine Übertragung auch über diesen Weg vorstellbar ist. Wesentliche Faktoren für die erste Verbreitung waren die Umstände, dass auch asymptomatische (nicht kranke) Virusträger zu einer Infektionsausbreitung beitragen, und dass ein weltweites Netz von Flug- und Schiffsreisen sowie Ansammlungen von Menschen aus verschiedenen Gegenden eines Landes oder auch der Welt die Ausbreitung unerkannt gefördert haben.

Entstehung der Krankheit

SARS-CoV-2 dringt über ein Andocken an das membrangebundene Enzym ACE2 (Aniotensin-converting enzyme 2), welches in der Blutdruckregulation des Körpers eine entscheidende Rolle spielt, in die Körperzellen ein. Das Virus besitzt dazu „Spikes“ an seiner Oberfläche, die an ihrem Ende einen „Spike-Glykoprotein“ besitzt. Dieses spielt bei Überlegungen zur Entwicklung eine Impfung eine besondere Rolle. 5) Emerg Microbes Infect. 2020 Feb 17;9(1):382-385. doi: 10.1080/22221751.2020.1729069. Das Virus befällt damit alle Zellen, die den ACE-Rezeptor an ihrer Oberfläche Tragen. Dazu gehören die Alveolarzellen der Lungen, wodurch die rasche Lungenentzündung und das das Acute Respiratiory Distress Syndrome (ARDS) zustande kommen. Dazu gehören auch Herzmuskelzellen, Zellen der Blutgefäße und der Nasenrachenschleimhaut. Menschen mit einer Herzvorerkrankung, die eine erhöhten ACE2-Besatz auf den Herzzellen tragen, können daher besonders empfindlich auf eine Coronainfektion mit einer kardialen Fehlfunktion reagieren 6)Pharmacol Ther. 2010 Oct; 128(1):119-28. 7)Am J Cardiovasc Dis. 2020 Oct 15;10(4):479-489. PMID: 33224599; PMCID: PMC7675166.. Ein entscheidender Faktor für die Entwicklung eines schweren Verlaufs ist die Entstehung von Gerinnungsstörungen mit Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, die durch Mikro- und Makrothromben zu Durchblutungsstörungen in allen Organen beitragen. 8)Mediterr J Hematol Infect Dis. 2021; 13(1): e2021045.Published online 2021 Jul 1. doi: … Continue reading

Varianten

Durch Mutationen entstehen ständig neue Varianten des Virus, die sich hinsichtlich Ausbreitungsgeschwindigkeit (Infektiosität) und Heftigkeit der Erkrankung unterscheiden können. Folgende Varianten haben bisher (August 2021) eine pandemische Bedeutung erlangt: SARS-CoV-2-Varianten B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.429 (Epsilon), B.1.526 (Iota), und B.1.617.2 (Delta).

Tests

Direkte Tests beruhen auf dem Nachweis der viralen RNA von SARS-Cov-2 (RT-PCR). Sie sind dann von Interesse, wenn es um die akute Infektionsausbreitung geht. 9) Euro Surveill. 2020 Jan;25(3). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045. 10) Euro Surveill. 2020 Mar;25(9). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.9.2000152. Die Tests sollten standardisiert erfolgen, denn ansonsten sind falsch negative Ergebnisse zu gewärtigen. 11) J Med Virol. 2020 Mar 26. doi: 10.1002/jmv.25786.

Indirekte Tests beruhen auf dem Nachweis von IgM-Antikörpern, die der infizierte Körper als erstes bildet. Danach kommen die IgG-Antikörper auf, die über längere Zeit nachweisbar sind. Diese Antikörper sind von Interesse, wenn es darum geht festzustellen, wer bereits Covid-19 durchgemacht hat. 12) J Med Virol. 2020 Feb 27. doi: 10.1002/jmv.25727.

Individueller Schutz

Wichtigste Maßnahmen zum individuellen Schutz vor einer Infektion beinhalten Abstand halten (etwa 2 Meter im öffentlichen Raum), soweit möglich Einschränkung von Sozialkontakten, Mundnasenschutz (Maske oder Schal) zur Vermeidung einer Tröpfcheninfektion, Händedesinfektion und weitere Hygienemaßnahmen. Die gerade geltenden Vorschriften sind zu beachten.

Eine Impfung zur Prophylaxe ist in Entwicklung. Dazu bietet sich das Spike-Protein der Viren an. 13) Cell. 2020 Mar 6. pii: S0092-8674(20)30262-2. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.058.

Neuinfektion: Erkennung und Verhalten

Wer ohne sonstige Ursache Atemnot, Husten und Fieber bekommt, kann eine virale Lungenentzündung entwickeln. Wer mit Covid-19-Erkrankten Kontakt hatte (Zeitraum 1-14 Tage, im Mittel 5 Tage zurückliegend), der kann selbst an Covid-19 erkrankt sein. Dagegen sind Kopf– und Gliederschmerzen in der Vorphase der Erkrankung eher für einen grippalen Infekt oder für Grippe typisch. Sie können jedoch ebenfalls in der ersten Covid-19-Phase vorliegen, so dass Menschen mit solchen Symptomen in einer Endemie- oder Pandemie dennoch auf SARS-CoV-2 getestet werden sollte.

Bei fraglicher Neuinfektion Telefonkontakt zum Hausarzt oder im Notfall über die Notrufnummer des Bereitschaftsarztes 116 117 und Selbstquarantäre. Nicht von sich aus in eine Praxis gehen!

Diagnostisch werden ein RT_PCR-Test auf das Virus und eine Lungenröntgenaufnahme veranlasst. Bis zum Ergebnis des Labortests wird Quarantäne angeordnet. Bei positivem Test, gilt die Diagnose Covid-19 als gesichert. Bei fraglichem Ausgang können Milchglastrübungen im Röntgenbild zu weiteren Tests veranlassen.

Die einschneidenden Maßnahmen sollen vor allem zwei Zwecken dienen, zum einen das Gesundheitssystem mit beschränkten menschlichen Ressourcen in Notfallmedizin und Pflege nicht zu überlasten und zum anderen Zeit für die Entwicklung einer wirksamen Impfung zu gewinnen.

Verlauf

Der Verlauf von Covid-19 ist in etwa 80% der getesteten Personen symptomlos bis symptomarm. Etwa 10% müssen klinisch behandelt werden, etwa 5% benötigen wegen der Entwicklung eines akuten Atemnotsyndroms (ARDS, acute respiratory distress syndrom) eine Intensivtherapie mit Beatmung und Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der wesentlichen Organfunktionen. Die Zahlen variieren von Land zu Land.

Symptomatik

Ein symptomatischer Verlauf von Covid-19 beginnt meist mit nicht produktivem Husten (ohne Auswurf), schneidendem Gefühl bei der Atmung tief unten im Brustraum und Fieber. Es kommen relativ häufig Magendarmsymptome, speziell Durchfälle, hinzu, in etwa 1/3 der schweren Fälle auch neurologische, wie eine Geschmacksstörung, allgemeine Schwäche und Innervationsstörungen der Muskulatur. Eine Herzbeteiligung ist häufig. Der Verlauf kann rasch schwer und lebensbedrohlich werden. Durch einen „Sturm von Entzündungsmediatoren“ (Zytokinsturm) kann es zu disseminierter intravasaler Gerinnung und Organversagen, speziell von Herz, Nieren und Leber kommen. Wer bereits bei der stationären Aufnahme einen positiven Nachweis von D-Dimere im Blut (Marker für eine intravasale Gerinnung) aufweist, hat eine schlechte Prognose. Eine Zusammenstellung aus China über 72314 Fälle gibt folgende Zahlen an: 14% waren schwerwiegend:  schwere Atemnot mit Atemfrequenz ≥ 30 / min, Blutsauerstoffsättigung ≤ 93%, Partialdruck von arteriellem Sauerstoff, Lungeninfiltrate im Röntgenbild> 50% innerhalb von 24 bis 48 Stunden (5% waren kritisch: Atemversagen, septischer Schock, Organversagen). 14)JAMA. 2020 Feb 24. doi: 10.1001/jama.2020.2648. DOI: 10.1001/jama.2020.2648 15)Lancet. 2020 Feb 15; 395(10223):497-506. Die Risiken für einen erstmaligen Herzinfarkt und Schlaganfall sind bedeutend erhöht und müssen zum klinischen Bild von Covid-19 hinzu gezählt werden. 16)Lancet Volume 398, ISSUE 10300, P599-607, August 14, 2021 DOI: … Continue reading

Fataler Verlauf

Covid-19 führt zu einer wirksamen immunologischen Abwehrreaktion, die nach 10 – 14 Tagen wirksam wird und zur Heilung führt. Eine Virusausscheidung ist durchschnittlich 14 Tage (- 37 Tage) nachweisbar. Wie lange die Immunität anhält, ist derzeit unbekannt. Die Mortalität liegt bei 2-4%, in Staaten oder Gegenden mit hohem medizinischen Versorgungsstandard und gesünderer Population nur bei 1%.

Die Mortalität von Menschen, die wegen schwererem Verlauf von Covid-19 im Krankenhaus behandelt werden, liegt laut einer chinesischen Publikation bei etwa 28,8% (zum Vergleich: bei der schweren H1N1-Influenza 2009/2010 lag sie bei 34,7%). 17)Chest. 2020 Mar 26. pii: S0012-3692(20)30558-4. doi: 10.1016/j.chest.2020.03.032. Menschen mit hohem Alter und schweren Vorerkrankungen haben ein besonders hohes Risiko zu sterben. Gefährdet sind insbesondere über 70-Jährige, Patienten mit Herzkreislauferkrankungen wie Bluthochdruck und Koronarsklerose, Diabetes mellitus, Immunsuppression und Krebstherapie. Die Altersabhängigkeit der Mortalität ist ausgeprägt. Laut einer chinesischen Studie beträgt sie insgesamt 2,3%, in der Altersgruppe 70-79 Jahre 8,0 %, bei über 80-Jährigen 14,8%. 18)Wu Z, McGoogan JM. JAMA. 2020 Feb 24. doi: 10.1001/jama.2020.2648. [Epub ahead of print]

Covid bei Kindern

Schwerer Verlauf selten: Kinder werden seltener an Covid-9 krank. Aber auch bei ihnen kann die Kranheit schwer verlaufen. Dies zeigt ein Bericht aus China von 6 Kindern (1-7 Jahre): alle 6 hatten Fieber (>39°C) und Husten, und sie hatten alle eine Lungenentzündung (Pneumonie), 4 hatten Erbrechen. Die Lymphozytenzahlen waren bei allen erniedrigt, die weißen Blutkörperchen bei 4. Die Behandlung erfolgte bei einem Kind intensivmedizinisch; es erhielt humane Immunglobuline. Ansonsten wurde empirisch mit antiviralen Mitteln, Antibiotika und unterstützenden Therapien behandelt. Die Kinder konnten nach durchschnittlich 7,5 Tagen (5 bis 13) entlassen werden. 19)N Engl J Med 2020; 382:1370-1371 DOI: 10.1056/NEJMc2003717

PIMS: Der schwere Verlauf wird auch als pädiatrisches entzündliches Multisystemsyndrom (PIMS)  bezeichnet. Laut einer Consensus-Empfehlung sollten folgende Intensivmaßnahmen erwogen werden: intravenöses Immunglobulin, Methylprednisolon, IL-1-Antagonisten (z. B. Anakinra), IL-6-Rezeptorblocker (z. B. Tocilizumab) und Anti-TNF-Mittel (z. B. Infliximab). Insbesondere Kinder mit für Kinder mit einer Covid-assoziierten Kawasaki-Krankheit können davon profitieren. 20)Lancet Child Adolesc Health. 2021 Feb;5(2):133-141. DOI: 10.1016/S2352-4642(20)30304-7 21)Eur J Pediatr. 2021 Jul;180(7):2019-2034. DOI: 10.1007/s00431-021-03993-5

Impfung: Kinder können und sollten geimpft werden (Empfehlungen des RKI beachten!) Die Impfung werdender Mütter schützt ihre Kinder nach der Geburt. 22)N Engl J Med 2022; 387:109-119 DOI: 10.1056/NEJMoa2204399

Long-Covid

Long-Covid ist ein neues Syndrom, welches durch über 4 Wochen anhaltende Symptome gekennzeichnet ist. Ein höheres Risiko betrifft weibliches Geschlecht, höheres Alter und aktives Rauchen, nicht aber die Schwere der akuten Erkrankung. 23)Clin Microbiol Infect. 2022 Apr;28(4):611.e9-611.e16. DOI: 10.1016/j.cmi.2021.11.002.

Die Beschwerden variieren individuell stark und umfassen meist Atemnot, Müdigkeit und Husten. Ebenfalls werden Schmerzen in der Brust, Herzklopfen (z. B. Tachykardie im Stehen), Hautausschläge und neurologische und kognitive Defizite inkl. Geschmacksverlust, anhaltendem Geruchsverlust, Muskelschwäche, Konzentrationsschwäche, chronisches Erschöpfungssyndrom, Depression und Gedächtnisschwäche sowie Magendarmsymptome verschiedener Art angegeben. 24)BMJ Case Rep. 2021 Apr 19;14(4):e241485. DOI: 10.1136/bcr-2020-241485. 25)Rev Med Virol. 2022 Jul;32(4):e2315. DOI: 10.1002/rmv.2315. Frauen sind häufiger und intensiver betroffen als Männer. 26)J Womens Health (Larchmt). 2022 May;31(5):620-630. DOI: 10.1089/jwh.2021.0411 Auch Kinder können unter Lomg-Covid mit ähnlicher Symptomatik leiden. 27)Eur J Pediatr. 2022 Apr;181(4):1597-1607. DOI: 10.1007/s00431-021-04345-z Lang anhaltende Sympome nach einer Infektion sind nicht Covid-spezifisch; sie können in ähnlicher Weise auch nach Grippe (Influenza) beobachtet werden. 28)PLoS Med. 2021 Sep 28;18(9):e1003773. DOI: 10.1371/journal.pmed.1003773

Eine allgemein wirksame Therapie gibt es nicht; sie wird individuell nach Symptomatik angepasst. 29)Rev Med Virol. 2022 Jul;32(4):e2315. DOI: 10.1002/rmv.2315.

Behandlung

Die Behandlung bei schwerem Verlauf hat die Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen, in erster Linie der Atmung und des Kreislaufs, zum Ziel. Schwer verlaufende Erkrankungen können rasch beatmungspflichtig werden. Die Therapie zielt zudem auf eine Abschwächung der toxischen Wirkung des neuen Coronavirus. Zur Abschwächung des entzündlich wirkenden „Zytokinsturms“ werden Glukokortikoide („Kortisonpräparate“) eingesetzt. Als dafür schien sich anfangs Hydroxychloroquin, welches die Zellreaktionen auf komplexe Weise verändert, 30)Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. doi: 10.5582/bst.2020.01047. 31)Nat Nanotechnol. 2020 Mar 23. doi: 10.1038/s41565-020-0674-9. Dies hat sich aber nicht bestätigt.

Virostatika wie Remdesivir, welche die Virusvermehrung direkt stoppen, nutzen in beschränkter Weise. 32)Life Sci. 2020 Mar 25:117592. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117592. Neuere Untersuchungen haben weitere antivirale Medikamente als aussichtsreich herausgestellt, wie EIDD-2801 33)Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w und Plitidepsin (Aplidin) 34)Science  25 Jan 2021: eabf4058 DOI: … Continue reading. Neuere aussichtsreiche Virustatika sind Thapsigargin 35)Viruses. 2021 Feb 3;13(2):234. DOI: 10.3390/v13020234 und JIB-04 36)bioRxiv [Preprint]. 2021 Jun 4:2020.09.24.312165. DOI: 10.1101/2020.09.24.312165.

JAK-Hemmer (Januskinase-Hemmer) vermögen die Mortalität intensivpflichtiger Patienten mit Ateminsuffizienz deutlich zu reduzieren. Beispiel ist Tofacitinib, das in einer Studie die Sterberate wegen Ateminsuffizienz innerhalb der ersten 28 Tage von 29% (Placebogruppe mit Glukokortikoidgrundmedikation) auf 18,1% senkte. 37)N Engl J Med 2021; 385:406-415 DOI: 10.1056/NEJMoa2101643

(Dazu siehe auch hier.)

Vorbeugung

Zusammenfassend: Mundnasenschutz („Maske“), gute Raumdurchlüftung, genügend Abstand (mindestens 1,5 Meter) von Mensch zu Mensch und Vermeidung größerer Menschenansammlungen sind bewährte Vorsichtsmaßnahmen. Wesentliche Fortschritte in der Bekämpfung der Pandemie bedürfen einer möglichst flächendeckenden und globalen Impfung mit Impfstoffen, die an die vorherrschenden Varianten adaptiert sind. Es stehen verschiedene Impfstoffe zur Verfügung (Vektorimpfstoffe, genbasierte Impfstoffe, proteinbasierte Impfstoffe). (Siehe Infos des Paul-Ehrlich-Instituts.)

Eindämmung der Ausbreitung

Die Eindämmung der Ausbreitung von SARS-CoV-2 richtete sich anfangs auf die Identifizierung der Infektionswege mit Nachverfolgung und Isolierung möglicher Kontaktpersonen. Ab einer gewissen Geschwindigkeit der Ausbreitung war dies jedoch nicht mehr ausreichend möglich, was sich in einer raschen Absenkung der Verdopplungszeit der Neuinfektionen widerspielgelte. Drastische Einschränkungen von sozialen und beruflichen Kontakten bis hin zur Abriegelung ganzer Städte und Landesgebiete (Lockdown-Maßnahmen) sowie eine Aufklärung der Bevölkerung über Schutzmaßnahmen führten wirksam zu eine Verlangsamung mit wieder ansteigenden Verdopplungszeiten. Ziele der Anstrengungen einer Verlangsamung der Ausbreitung war der Zeitgewinn für die Entwicklung wirksamer Medikamente und einer Impfung sowie eine Entzerrung bei der medizinischen Versorgung.

Als die wirksamsten Maßnahmen zur Eindämmung einer zunehmenden Ausbreitung haben sich im weiteren Verlauf der Pandemie neben den individuellen Schutzmaßnahmen  mit Mund-Nasen-Schutz, Abstandhalten und Handhygiene eine Durchimpfung der Bevölkerung und eine Pflicht zu Corona-Schnelltests / Corona-PCR-Tests vor geplanten besonderen Vorhaben erwiesen. Welche Vorschriften wann gelten sollen, werden jeweils durch Politik und Verwaltungen festgelegt.

Neue Varianten des Virus, die sich wegen erhöhter Infektiosität und schwererem Krankheitsverlauf deutlich gefährlicher sind, zwingen zu jeweils neuen und angepassten Maßnahmen zur Eindämmung.

Literatur dazu siehe hier.

Impfung

Inzwischen stehen verschiedene Impfstoffe gegen eine SARS-CoV-2-Erkrankung zur Verfügung, die alle einen ausreichend hohen oder sogar sehr hohen Wirkungsgrad haben. (Siehe Infos des Paul-Ehrlich-Instituts.) Insbesondere die neu entwickelten mRNA-Impfstoffe, die genetische Information nur des Andockteils des Virus (nicht des gesamten Virus) enthalten, haben sich gegen die verschiedenen, inzwischen aufgekommenen Virusmutaten als wirksam erwiesen. Die Impfung verhindert nicht die Infektion; sie kann jedoch die körpereigene Abwehr erheblich fördern und beschleunigen. Bei Menschen, die durch eine Impfung immunisiert worden sind, kann es nach einer Infektion zwar für kurze Zeit noch zu einer Virusvermehrung und dementsprechend zu einer geringen Infektiosität kommen. Diese ist jedoch nur gering und kurzzeitig.

Nach einer mRNA-Impfung wurden in einer Studie bei den meisten Impflingen Antikörper gegen alle, inzwischen relevanten Varianten des Virus erzeugt, die über 6 Monate nachweisbar waren. 38)Science. 2021 Aug 12:eabj4176. DOI: 10.1126/science.abj4176 . Epub ahead of print. PMID: 34385356. (Dazu siehe auch hier.) Während die humorale Antwort auf neue Varianten nicht immer und meist nur vorübergehend gewährleistet ist, kann die zelluläre Abwehr lange bestehen bleiben und auch gegen neue Varianten schützen. 39)Clin Infect Dis. 2021 Dec 6;73(11):2000-2008. doi: 10.1093/cid/ciab555. 40)Nature. 2020 Oct;586(7830):594-599. DOI: 10.1038/s41586-020-2814-7


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Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


Literatur

Literatur
1 Mil Med Res. 2020 Mar 13;7(1):11. doi: 10.1186/s40779-020-00240-0.
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3 Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 31;102(22):7988-93. DOI: 10.1073/pnas.0409465102. Epub 2005 May 16. PMID: 15897467; PMCID: PMC1142358.
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