Morbus Waldenström

Der Morbus Waldenstöm (auch als Makroglobulinämie Waldenström bezeichnet) ist eine bösartige Bluterkrankung, die meist ältere Menschen betrifft. Sie kommt durch eine Wucherung spezieller Lymphozyten (maligne B-Zellen, Plasmazellen) zustande und ist durch große Mengen an hochmolekularen Eiweißen (Makroglobuline) im Blut gekennzeichnet. Es handelt sich um funktionsunfähige monoklonale (durch einen einzigen krankhaften Zellklon gebildete) Immunglobuline vom IgM-Typ. Die Erkrankung ist eng mit dem multiplen Myelom (Plasmozytom) verwandt, da beide durch eine maligne Entartung von Plasmazellen bedingt sind.


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Entstehung

Die Entstehung eines Morbus Waldenström verläuft ganz analog zu der eines multiplen Myeloms (siehe hier). Als Ursache werden genetische Mutationen angenommen. Es finden sich Polymorphismen von MYD88(L265P) und CXCR4(WHIM)) [1][2]. MYD88(L265P) triggert das Tumorzellwachstum über Bruton’s Tyrosinkinase und ist Ziel neuerer Therapieansätze (s. u.) [3].

Symptomatik

Die Symtomatik hängt von der Ausprägung der Plasmazellproliferation (Vermehrung) und der Menge an Makroglobulinen im Blut ab. Lange Zeit, oft viele Jahre lang, können Patienten mit einem Morbus Waldenström symptomlos bleiben.

  • Klinische Befunde: Bei der körperlichen Untersuchung findet man anfangs keine besonderen Befunde. Später jedoch können vergrößerte Lymphknoten (Lymphadenopathie), eine leichte Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie) und eine Purpura (kleine Blutpunkte in der Haut) entwickeln.
  • Anämie: Kommt es zu einer Verdrängung der normales Blutbildung im Knochenmark, so kann sich eine Anämie mit Müdigkeit und Abgeschlagenheit ausbilden.
  • Glomerulonephritis: eine Mitbeteiligung der Nieren im Sinne einer cryoglobulinämischen Glomerulonephritis ist eine seltene Komplikation. Mikroskopisch ist eine endocapilläre Glomerulonephritis mit hyalinen Ablagerungen zu erkennen, was sich auf die Bildung des Primärharns auswirkt. Im Urin finden sich Bluteiweiße und rote Blutkörperchen.
  • Hyperviskositätssyndrom: Steigt die Konzentration an Makroglubulinen im Blut an, so nimmt die Fließfähigkeit ab, das Blut wird visköser, und es kommt zu Durchblutungsstörungen in den kleinesten Blutgefäßen, den Kapillaren. Sie können Sehstörungen, Nervenstörungen (Neuropathie), ein Raynaud-Syndrom und eine Herzinsuffizienz bewirken. Lassen sich solche Symptome auf die hohe Konzentration hochmolekularer Immunglobuline zurückführen, wird von einem “Hyperviskositätssyndrom” gesprochen.
  • Amyloidose: Im Laufe der Entwicklung kann eine sekundäre Amyloidose eintreten, eine eher seltene Komplikation (siehe hier).

Diagnostik

Meist fürht eine Anämie mit Abbgeschlagenheit und Müdigkeit zu einer ausführlichen Diagnostik. Folgende Befunde sind typisch:

  • Sturzsenkung: Eine maximale Blutsenkungsgeschwindigkeit ist oft der erste Hinweis auf eine schwerwiegende Störung der Immunglobuline des Bluts.
  • Typische Bande in der Elektrophorese: Die Diagnose wird durch die Elektrophorese von Serum nahe gelegt, in der eine schmalbasige Bande großer Eiweißmoleküle, die nahe am der Auftragungslinie verbleiben, erkennbar ist. Es handelt sich um (funktionslose) monoklonale Immunglobuline der Klasse M (IgM).
  • Plasmazellvermehrung im Knochenmark: Eine Knochenmarkpunktion ergibt den zytologischen und histologischen Nachweis einer unkontrollierten Vermehrung von Plasmazellen. Eine Immuntypisierung der atypischen Zellen führt zur weitern Charakterisierung.

Therapie

Die Behandlung erfolgt nach den gleichen Prinzipien, wie die des Plasmozytoms (siehe hier).

  • Das Mayo-Klinik-Therapieschema beinhaltet Rituximab  (ein Antikörper gegen ein Oberflächenantigen auf besonderen Lymphozyten, CD20), Cyclophosphamid und Dexamethason. Auf dieser Basis sind verschiedene Therapieregime im Einsatz. 1) 2015 Apr;90(4):346-54. doi: 10.1002/ajh.23922.
  • Ibrutinib: Eine Erfolg versprechende Therapiemöglichkeit besteht in der Hemmung von Bruton’s Tyrosinkinase durch Ibrutinib. In einer Studie an 63 symptomatischen Patienten mit Waldenström’s Makroglobulinämie wurde nach täglicher oraler Gabe von 420 mg Ibrutinib eine Reduktion des Immunglobulin-Spiegels im Blut von im Mittel 3520 mg/dl auf 880 mg/dl erreicht. Die Knochenmarkbeteiligung sank von 60% auf 25%. Die mittlere Zeit bis zum ersten Ansprechen lag bei 4 Wochen. Die geschätzten Raten an Progressionsfreiheit und Überlebensrate nach 2 Jahren lag bei 70% und 95%. Toxische Effekte betrafen eine Neutropenie (22%) und eine Thrombozytopenie (14%), Nasenbluten und in seltenen Fällen ein Vorhofflimmern [4]. Zu Ibrutinib siehe hier. Weitere Erfahrungen bestätigen den günstigen Effekt auch bei sonst schwer therapierbarem Verlauf. 2) 2018 Mar;180(6):821-830. doi: 10.1111/bjh.15058.
  • Rituximab plus Ibrutinib ist erfolgreicher als Rituximab alleine: Rituximab ist therapeutisch wirksam und verlangsamt das  Fortschreiten (s.o.). Der Zusatz von Ibrutinib  erhöht seine Wirksamkeit bei einen Krankheitsrelaps erheblich. Ein gutes Ansprechen wurde bei 72% (vs. 32% bei Zusatz von Placebo) erreicht. Das progressionsfreie Überleben nach 30 Monaten lag bei 82% (vs. 28%). 3)N Engl J Med 2018; 378:2399-2410
    DOI: 10.1056/NEJMoa1802917
  • Stammzelltransplantation: in schweren, auch therapierefraktären Fällen kommt eine Stammzelltransplantation in Betracht. Nch 5 Jahren war das Gesamtüberleben 52% und das progressionsfreie Überleben 46%, wobei eine Chemosensitivität der Krankheit vor der Transplantation ein besseres Überleben voraussagte 4) 2017 Jan;23(1):60-66. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.10.010.
  • In einem Fall einer assoziierten Glomerulonephritis war folgendes Schema erfolgreich: vier Zyklen Rituximab gefolgt von vier Zyklen R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon) zusammen mit einer Cryofiltration (Entfernung der Cryoglobuline). Im Anschluss daran erfolgte eine Hochdosischemotherapie mit Melphalan mit anschließender autologer Stammzelltransplantation. 5) 2010 Sep;92(2):391-7. doi: 10.1007/s12185-010-0638-1.

Verweise

Literatur

  1. ? Blood. 2014 May 1;123(18):2791-6
  2. ? Blood. 2014 Mar 13;123(11):1637-46
  3. ? N Engl J Med. 2015 Apr 9;372(15):1430-40
  4. ? N Engl J Med. 2015 Apr 9;372(15):1430-40


Literatur   [ + ]

1. 2015 Apr;90(4):346-54. doi: 10.1002/ajh.23922.
2. 2018 Mar;180(6):821-830. doi: 10.1111/bjh.15058.
3. N Engl J Med 2018; 378:2399-2410
DOI: 10.1056/NEJMoa1802917
4. 2017 Jan;23(1):60-66. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.10.010.
5. 2010 Sep;92(2):391-7. doi: 10.1007/s12185-010-0638-1.