Die Von-Gierke-Glykogenose ist eine Glykogenspeicherkrankheit (Glykogenose) vom Typ 1 (glycogen storage disease type 1, GSD1). Sie ist genetisch bedingt und durch eine Lebervergrößerung durch Einlagerung von Glykogen in die Leber gekennzeichnet. Es besteht eine Neigung zu Unterzuckerungen und Übersäuerungen des Körpers.
Zu Glykogenosen siehe hier.
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Häufigkeit
Die Inzidenz von GSD Typ I (GSDI) liegt bei 100 000. Der Typ Ia wird viel häufiger diagnostiziert wird als der Typ IbIb. Der Typ Ib wird autosomal rezessive übertragen.
Entstehung
Bei der Von-Gierke-Glykogenose ist der Abbau des Glukose-6-Phosphats (G6P) gestört. Es ist eine autosomal rezessive Stoffwechselkrankheit, die durch einen Aktivitätsverlust der Glucose-6-Phosphatase gekennzeichnet ist. (1)J Inherit Metab Dis. 2022 Mar;45(2):235-247. DOI: 10.1002/jimd.12451.
Die Glukose-6-Phosphatase ist ein Enzymkomplex, der aus 2 Membranproteinen besteht: aus dem Entzymanteil (G6Pase) und einem Transporter (G6PT). Die G6Pase wird auf Chromosom 17q21 kodiert, der Glucose-6-Phosphat Transporter (G6PT) auf Chromosom 11q23. Der Transporter transportiert G6P vom Zytoplasma ins endoplasmatische Retikulum (ER) und die G6Pase hydrolysiert G6P und bildet daraus Glukose und Phosphat. (2)Curr Mol Med. 2001 Mar;1(1):25-44
Es werden zwei Typen unterschieden: Beim Typ 1a (GSDIa) liegt ein Defekt der Glucose-6-Phosphatase-α vor, beim Typ 1b (GSDIb) ein Defekt des Glucose-6-Phosphat-Transporters. (3)Hum Mutat. 2008 Jul; 29(7):921-30 GSD Ib entsteht aufgrund biallelischer Varianten in SLC37A4. (4)Genet Med. 2014;16:e11. doi: 10.1038/gim.2014.128
Biochemie: Beim Abbau von Glykogen durch die Glykogenphosphorylase entsteht zunächst Glukose-1-Phosphat (G1P), das durch die Phosphoglukomutase zu Glukose-6-Phosphat (G6P) umgewandelt wird. G6P entsteht auch aus der Glukoneogenese (Zuckerneubildung aus speziellen Aminosäuren).
Von G6P wird normalerweise unter Wirkung der Glukose-6-Phosphatase Phosphat abgespalten, und es entsteht Glukose, das in den Energiestoffwechsel eingeschleust werden kann. Bei der Von-Gierke-Glykogenose dagegen funktioniert der weitere Abbau von G6P nicht.
Stoffwechselauswirkungen: Das bedeutet, dass Betroffene nicht die Möglichkeit haben, durch eigenen Stoffwechsel Glukose zu bilden,
- weder durch Glykogenabbau,
- noch durch Glukoneogenese.
Der Enzymdefekt führt sowohl bei GSDIa als auch bei GSDIb zu typischen sekundären biochemischen Veränderungen.
Beim Typ 1b gelangt Glucose-6-Phosphat (G6P) in das endoplasmatische Retikulum (ER), dort wird es durch das Enzym Glucose-6-Phosphatase gespalten, um freie Glucose freizusetzen. Dies funktioniert beim GSDIb nicht. Dies führt daher zu einem Verlust des letzten Schritts sowohl der Glykogenolyse als auch der Gluconeogenese und bewirkt einen Glukoseüberschuss, der zur Glykogenablagerung führt. Folgen sind eine Hepatomegalie und eine Fastenintoleranz mit schwerer Hypoglykämie.
Die Auswirkungen, die durch Labortests messbar sind, betreffen hauptsächlich eine Hyperlaktatämie/Laktazidose, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie und Hyperurikämie. Ihre Ausprägung ist z. T. abhängig von der Qualität der diätetischen Behandlung (Einhaltung der Diät) und der erreichten Glukosehomöostase (Gleichgewicht zwischen Glukosebildung und -abbau).
Klinische Auswirkungen: Glykogen kann auf- aber nicht abgebaut werden; in kritischen Hungersituationen kann der Körper zu niedrigen Blutzucker nicht eigenständig restaurieren. Der Glykogengehalt in Hepatozyten der Leber steigt. Die Leber vergrößert sich; es kommt zur klinisch nachweisbaren Hepatomegalie. (5)Orphanet J Rare Dis. 2011 May 20;6:27. doi: 10.1186/1750-1172-6-27.
Symptomatik und Klinik
Da die Energiegewinnung (durch Nutzbarmachung von G6P) nicht bedarfsgerecht funktioniert, kommt es zu Episoden von Hypoglykämien (Unterzuckerungen) und Übersäuerungen des Bluts (durch Milchsäure, Laktatazidose) bereits bei Säuglingen sowie zu muskulärer Schwäche und einer Wachstumsverzögerung. Es entwickelt sich eine tastbare Hepatomegalie (Lebervergrößerung), die auch ein Druckgefühl im rechten Oberbauch bewirken kann.
Die Glykogenspeicherkrankheit Typ Ib (GSDIb) ist neben einer Hepatomegalie und Nüchtern-Hypoglykämie durch eine Neigung zu einer Neutropenie und zu rezidivierenden Infektionen gekennzeichnet. Es finden sich oft parodontale Entzündungen und entzündliche Darmerkrankungen (CED). Auch können eine Nephromegalie (Nierenvergrößerung) und Bluthochdruck sowie eine renale tubuläre Dysfunktion auftreten. Eine Anämie kommt ebenfalls oft vor und wird auf ein Darmentzündung und eine ungenügende Eisenaufnahme zurückgeführt. (6)JIMD Rep. 2021 Jan 24;59(1):52-59. doi: 10.1002/jmd2.12200 (7)Orphanet J Rare Dis. 2022 May 12;17(1):195. doi: 10.1186/s13023-022-02345-2
Diagnostik
Der Verdacht auf die Von-Gierke-Glykogenose beruht auf der Konstellation von Unterzuckerungen, Azidose und Lebervergrößerung beim Säugling.
Die Diagnose wird durch den genetischen Nachweis einer Mutation des Glucose-6-Phosphatase-Gens (G6PC) gesichert.
Therapie
Die Behandlung stützt sich auf eine strukturierte Ernährung. Entscheidend ist eine regelmäßigen Zufuhr von (komplexen) Kohlenhydraten, um eine Normoglykämie (≥3,5–4 mmol/l) aufrechtzuerhalten.
Bei Verbrauch der Blutglukose durch die Körperzellen kommt es zur Hypoglykämie und Azidose, da der Körper selbst keine Glukose nachproduzieren kann. Sie zu vermeiden ist das Ziel der Therapie. Tags sind häufige kleinere kohlenhydratreiche Mahlzeiten, nachts ist meist eine Sondenernährung erforderlich. Es wird auf eine balancierte und ausreichende Zufuhr essentieller Nahrungsbestandteile Wert gelegt. (8)J Inherit Metab Dis. 2011 Jun;34(3):621-9 Die sehr differenzierte diätetische Einstellung wird am effektivsten in Fachzentren vorgenommen.
Empagliflozin ist ein SGLT2-Inhibitor, der eine neuartige und günstige Behandlungsoption für die oft auftretende Neutropenie und neutrophile Dysfunktion bei GSD Ib darstellt. Hypoglykämien traten jedoch bei 50 % einer untersuchten Kohorte auf, so dass eine einschleichende Behandlung empfohlen wurde. (9)Orphanet J Rare Dis. 2022 May 12;17(1):195. doi: 10.1186/s13023-022-02345-2
Eine Lebertransplantation kann bei einer extrem kurzen Fastentoleranz und einer schlechten Lebensqualität (QoL) indiziert sein. In einer Zusammenstellung konnten alle pädiatrischen Patienten danach über Nacht mindestens 12 Stunden ohne Nahrungszufuhr aushalten, was zu einer enormen Verbesserung der QoL führte. (10)JIMD Rep. 2021 Jan 24;59(1):52-59. doi: 10.1002/jmd2.12200
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Verweise
Literatur