Diabetes und Leberzirrhose

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Diabetes und Leberzirrhose kommen häufig zusammen vor. Etwa 30% der Patienten mit Leberzirrhose sind zuckerkrank. (1)Am J Med. 2007;120:829–834 Umgekehrt liegt die Inzidenz einer schwerwiegenden Leberkrankheit bei 8 von 10000 neu diagnostizierten Diabetikern und ist damit doppelt so hoch wie bei Menschen ohne Diabetes. (2)CMAJ. 2010 August 10; 182(11): E526–E531 In einer früheren Studie betrug der Anteil einer gestörten Glukosetoleranz bei Leberzirrhose 57%. (3) Lancet 1967; 2: 1051-1056

Insbesondere eine Leberzirrhose auf dem Boden einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NASH), der alkoholischen Hepatitis (ASH), der chronischen Hepatitis C und der Hämochromatose ist oft mit einem Diabetes assoziiert. (4)World J Gastroenterol. 2009 Jan 21;15(3):280-8. doi: 10.3748/wjg.15.280 Ein Diabetes erhöht die 5-Jahres-Mortalität einer Leberzirrhose um das 2,5-fache. (5)Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2005;22(2):24–27. … Continue reading

Die Behandlung des Diabetes bei einer Leberzirrhose ist aus mehreren Gründen problembehaftet, nämlich wegen der häufig begleitenden Mangelernährung, der Schwere der Leberkrankheit, des Risikos einer Unterzuckerung (Hypoglykämie) als Therapiekomplikation und wegen der Stoffwechselbelastung der Leber durch die zugeführten Medikamente, die entgiftet werden müssen. (6) 2017 Mar-Apr;21(2):341-354. doi: 10.4103/ijem.IJEM_512_16.

Leberzirrhose
Diabetes mellitus


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Ursachen der Assoziation von Diabetes und Zirrhose

Faktoren, die eine Assoziation von Diabetes mellitus und Leberzirrhose begründen, lassen sich unterteilen:

  • Leberzirrhose als Ursache einer Glukose-Stoffwechselstörung,
  • Diabetes als Ursache einer schweren fortschreitenden Leberkrankheit,
  • Leberzirrhose und Diabetes mit gemeinsamer Ursache.

Leberzirrhose als Ursache einer diabetischen Stoffwechsellage

Diabetes als Komplikationen einer Leberzirrhose wird als hepatogener Diabetes bezeichnet. (7)World J Gastroenterol. 2009 January 21; 15(3): 280–288 Die Insulinspiegel sind beim Diabetes hepatogener Ursache höher als bei nicht-hepatogener Ursache. Die Hyperinsulinämie ist zurückführbar auf den eingeschränkten Insulinabbau (8) Lancet 1977; 1: 10-13. Ein weiterer Grund kann in Kurzschlussverbindungen liegen (portosytemische Shunts), die das von der Bauchspeicheldrüse gebildete Insulin an der Leber vorbei in den großen Kreislauf leiten. Bei einer Hepatitis-C-Infektion sind es vor allem die Genotypen 1, 3 und 4, die mit einem Diabetes assoziiert sind. (9)J Hepatol 2008; 48: 28-34, wobei eine Leberzirrhose nicht zwingend vorliegen muss. Die Hyperinsulinämie bei Leberzirrhose kann aber auch, wie beim Typ-2-Diabetes, als Reaktion auf eine periphere Insulinresistenz auftreten. (10)World J Hepatol. 2011 May 27; 3(5): 99–107

Diabetische Komplikationen (z. B. am Herzkreislaufsystem oder am Auge) sind beim hepatogenen Diabetes selten; das HbA1c als Langzeit-Marker für die Therapie ist relativ unzuverlässig.

Die Behandlung des hepatogenen Diabetes ist wegen der Leberinsuffizienz und der möglichen leberschädigenden Wirkung antidiabetischer Medikamente problematisch (s. u.). (11) 2016 Mar 14;22(10):2869-74. doi: 10.3748/wjg.v22.i10.2869.

Leberzirrhose als Folge des Diabetes

Sonographie: Nichtalkoholische Fettleberhepatitis (NASH)
Nichtalkoholische Fettleberhepatitis (NASH) mit erheblich vermehrtem Reflexmuster (im Vergleich zur Niere) im Ultraschallbild. Über die Histologie kann festgestellt werden, ob bereits eine Vernarbung in Richtung einer Leberfibrose oder Leberzirrhose begonnen hat.

Starkes Übergewicht (Adipositas) fördert die Entwicklung des Diabetes Typ 2, und umgekehrt fördert der Typ-2-Diabetes die Einlagerung von Fett in den Körper, so auch in die Leber. Fettgewebshormone (Adipokine) und Zytokine aus dem Fettgewebe führen zudem zu einer erhöhten Entzündungsreaktion im Körper, die sich an der Leber in Form einer Fettleberhepatitis (NASH) manifestiert. Bereits ein neu entdeckter Diabetes mellitus gilt als Risikofaktor für die Entwicklung einer Leberzirrhose. (12)CMAJ. 2010 August 10; 182(11): E526–E531

Leberzirrhose und Diabetes mit gemeinsamer Ursache

Leberzirrhose und Diabetes mellitus können eine gemeinsamer Ursache haben:

  • Bei der Hämochromatose wird durch die Eisenspeicherung sowohl die Leber als auch der Inselzellapparat des Pankreas geschädigt. Aus diesem Grund entwickeln sich beider Erkrankungen gehäuft zusammen. Da die Prävalenz von 5 / 1000 nicht zu vernachlässigen ist, sollte immer an diese Ursache beim Zusammentreffen von Leberzirrhose und Diabetes gedacht werden. (13)CMAJ. 2011 March 22; 183(5): 586
  • Bei der Adipositas kommt es zu einer Fettleber, die bei entsprechender Veranlagung zu einer Fettleberhepatitis wird und zur Zirrhose fortschreiten kann. Bei ihr besteht zudem das hohe Risiko einer peripheren Insulinresistenz und einer gestörten Glukosetoleranz, aus der sich ein manifester Typ-2-Diabetes entwickeln kann.

Hyperinsulinämie bei Leberzirrhose als Ursache von Krebs

Viele Krebsarten exprimieren Insulinrezeptoren sowie von Rezeptoren für den IGF1 (insulin-like growth factor 1), über die das Krebswachstum gefördert wird. Zudem wirkt eine Hyperglykämie schädigend auf die Zell-DNA und erhöht die ROS-Konzentration (reaktive Sauerstoffspezies). Über diese Einflüsse kann eine erhöhte Assoziation der Zuckerkrankheit mit Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) und Leberkrebs erklärt werden. (14)Nat Rev Endocrinol. 2022 Sep;18(9):525-539. doi: 10.1038/s41574-022-00690-7

Therapie des Diabetes bei Leberzirrhose

Die Diabetes-Therapie bei bestehender Leberzirrhose kann problematisch sein. Es sind eine Reihe von Besonderheiten zu berücksichtigen: (15)J Clin Exp Hepatol. 2022 Mar-Apr;12(2):560-574. DOI: 10.1016/j.jceh.2021.09.010

  1. Die Insulinresistenz des Diabetes ist bei zusätzlicher Leberzirrhose meist ausgeprägt. (16)World J Hepatol. 2011 May 27; 3(5):99-107
  2. Der Abbau von Insulin in der zirrhotschen Leber ist reduziert. Damit kann die Insulinwirkung erhöht und unberechenbar sein. (17)J Clin Endocrinol Metab. 1978 Oct; 47(4):774-9.
  3. Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine  Hypoglykämie und eine Laktatazidose.
  4. Bei ausgeprägter Leberschädigung besteht ein Eiweißmangel, der einen veränderte Medikamententransport im Blut und eine unberechenbare Medikamentenwirkung bedingen kann. (18) 2017 Mar-Apr;21(2):341-354. doi: 10.4103/ijem.IJEM_512_16.
  5. Es gibt Hinweise darauf, dass Insulin und Sulfonylharnstoffe, die den Insulinspiegel erhöhen, bei einer chronische Hepatitis C zu einem erhöhten Risiko für Leberkrebs führen. (19)Liver Int 2010;30: 479-486
  6. Pioglitazon (ein PPAR-gamma-Agonist) verbessert die Leberhistologie bei NASH.  (20)World J Hepatol. 2011 May 27; 3(5): 99–107 (21)Ann Intern Med. 2016;165:305–15  (22)Hepatology. 2017 Mar;65(3):1058-1061. doi: 10.1002/hep.28960
  7. DPP-4-Hemmer Eine große Studie weist darauf hin, dass DPP4-Hemer die Leberzirrhose verschlimmern kann; das Risiko einer Dekompensation war höher als bei denen, die DPP4-Hemmer nicht eingenommen hatten (Die Inzidenzrate während der Nachbeobachtung 2,20 vs. 1,53 pro 100 Patientenjahre). (23)Hepatol Int. 2021 Feb;15(1):179-190. DOI: 10.1007/s12072-020-10122-1
  8. Tirzepatid (ein dualer GIP- und GLP-1-Rezeptor-Agonist) erhöht den Adiponectin-Spiegel und darüber die Insulinbildung und die Insulinsensitivität. Es reduziert signifikant die NASH-Aktivität. Bei einer Leberzirrhose liegen noch nicht genügend Erfahrungen vor. (24)Diabetes Care. 2020 Jun;43(6):1352-1355. doi: 10.2337/dc19-1892.
  9. Liraglutid, ein Inkretinmimetikum,verbessert die mikrovaskuläre Architektur bei der Leberzirrhose, indem es antientzündlich wirkt und die Vernarbungsprozesse aufhält. In Versuchstieren senkt es den Pfortaderdruck. Der antifibrotische Effekt wurde im Menschen bestätigt. (25)Sci Rep. 2017 Jun 12;7(1):3255. DOI: 10.1038/s41598-017-02866-y.
  10. Metformin ist bei einer Leberzirrhose laut einer Taiwanesischen Studie mit einem 15% höheren Risiko einer Leberdekompensation und einem 13% höheren Mortalitätsrisiko verbunden. (26)Br J Clin Pharmacol. 2022 Jan;88(1):311-322. DOI: 10.1111/bcp.14970

Verweise

 

Literatur

Literatur
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5 Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2005;22(2):24–27. doi: 10.1111/j.1365-2036.2005.02590.x.
6 2017 Mar-Apr;21(2):341-354. doi: 10.4103/ijem.IJEM_512_16.
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