Leptin

Leptin gehört zu den Fettgewebshormonen (Adipokine) und reguliert über Beeinflussung des Hungergefühls den Energiehaushalt des Körpers. Es ist ein Polypeptid aus 167 Aminosäuren mit 16 kDa Größe, das vom Ob-Gen (Obesitas-Gen) auf Chromosom 7 codiert wird. Leptin ist seit 1994 bekannt.

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Bildung

Leptin wird im Fettgewebe, aber auch in Skelettmuskulatur, Magen, Brustdrüse und Plazenta gebildet.

Wirkungen

Leptin hat folgende Hauptwirkungen:

• Reduktion des Hungergefühls (je mehr Fettgewebe, desto weniger Hunger – und umgekehrt). Leptin hat daher seinen Namen: Leptin bedeutet „dünn“; es wirkt als Antiadipositas-Hormon.
• Stimulierung des Sympathikus mit der Folge einer Erhöhung von Blutdruck und Herzfrequenz.
• Reduktion der Bildung von Amyloid-beta, das beim Morbus Alzheimer eine entscheidende pathogenetische Rolle spielt. Als Therapeutikum könnte Leptin, so wird vermutet, die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit verzögern. (3)J Alzheimers Dis. 2009 Apr;16(4):731-40

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Pathophysiologie

• Vermehrter Fettgehalt des Fettgewebes führt zu einer Erhöhung der Leptinproduktion und einer Reduktion der Adiponectinproduktion.

• Leptin wäre eine ideale Verbindung zur Behandlung der Adipositas, wenn keine periphere Resistenz vorliegt.
  • Bei stark übergewichtigen Menschen besteht meist eine funktionelle Leptinresistenz. Gegenregulatorisch findet sich der Leptin-Spiegel im Blut erhöht. Allerdings sind die Rezeptoren für Leptin nicht abnorm verändert (4)Cell Metab. 2012 February 8; 15(2): 150–156, sodass von einer „funktionellen“ Resistenz gesprochen wird.
  • Den seltenen Fällen einer Adipositas oder einer angeborenen Lipodystrophie, die mit Hypertriglyceridämie und Insulinresistenz einhergeht, liegt ein Mangel an funktionell wirksamem Leptin aufgrund einer Genmutation zugrunde.

• Ein hoher Leptinspiegel trägt zur Hypertonie bei Übergewicht bei.

• Fettgewebehypoxie erhöht den Leptinspiegel. (5)Int J Obes (Lond). 2009 Jan;33(1):54-66 DOI: 10.1038/ijo.2008.229 Im Fettgewebe übergewichtiger Versuchstiere werden hypoxische Reaktionen (adipose tissue hypoxia, ATH) beobachtet, die den Schlüssel zum Verständnis einer chronischen Entzündung darstellen sollen. Im Rahmen einer solchen Fettgewebsentzündung kommt es zur Leptinerhöhung, Adiponectinreduktion, Infiltration mit Makrophagen, zu Stress des endoplasmatischen Retikulums, zu einer mitochondrialen Dysfunktion und schließlich zum Zelltod der Fettgewebszellen (Adipozyten). Die lokale Hypoxie führt zu einer Einschränkung und Behinderung der Bildung von Triglyceriden und kann zum Anstieg der freien Fettsäuren im Blut beitragen.

• Leptin und Adiponectin erhöhen in experimentellen Untersuchungen die Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes (Senkung der Insulinresistenz). Sie fördern die Fettsäureoxidation und vermindern die Speicherung von Triglyceriden in der Muskulatur – bedingt wahrscheinlich durch die Verminderung der Fettsäure-Transporter in der Zellmembran. Die Eigenschaft beider Adipokine zur Verminderung der Fettsäuretransporter in der Muskulatur sinkt bei Adipositas; es kommt zu einer Resistenz, die innerhalb weniger Tage – noch vor einer Insulinresistenz – auftreten kann. (6)Appl Physiol Nutr Metab. 2009 Jun;34(3):396-402 In der Folge kann es zur Vermehrung von Fetteinlagerungen und dadurch zur Insulinresistenz kommen.

• Eine erworbene Leptinresistenz wird als eine der Entstehungsmechanismen eines Diabetes bei Übergewichtigen bzw. eines Übergewichts bei Diabetes angesehen. (7)Nat Rev Endocrinol. 2017 Jun;13(6):338-351. doi: 10.1038/nrendo.2016.222. Denn bei Diabetes wird typischerweise ein erhöhter Leptinspiegel gefunden.  (8)Curr Diabetes Rev. 2020;16(7):733-749. doi: 10.2174/1573399816666191230111838.

• Leptin beeinflusst den Knochenstoffwechsel. Bei Leptinmangel ist das Trabekelwerk gut ausgebildet, die Cortikalis dagegen schwach. Der Wirkmechanismus scheint komplex zu sein. Offenbar spielt der Hypothalamus bei der Wirkung eine bedeutende Rolle. (9)Physiol Res. 2008;57 Suppl 1:S143-51

• Ein angeborener Leptinmangel (kongenitale Leptindefizienz) ist eine sehr seltene genetische Erkrankung mit sich früh entwickelnder Adipositas; sie kann durch Leptinzufuhr wirkungsvoll behandelt werden. (10)J Clin Endocrinol Metab. 2004 Oct;89(10):4821-6 Es wird vermutet, dass auch eine erworbene Leptin-Resistenz zur Entwicklung einer Adipositas beiträgt. (11)Int J Pediatr Obes. 2009;4(4):215-23

• Leptinmangel bzw. eine gestörte Signalwirkung von Leptin verschlechtert die Funktion des Hippocampus im Gehirn und beschleunigt die Bildung von Amyloid-beta und die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz. Umgekehrt fördert es bei Versuchstieren das Lernverhalten und die Neubildung von Neuronen. Dies wird als eine Ursache dafür angesehen, dass Diabetes gehäuft mit Alzheimer-Demenz assoziiert ist.  (12)World J Diabetes. 2021 Jun 15;12(6):745-766. DOI: 10.4239/wjd.v12.i6.745. .

• Leptin hat eine Verbindung zum Immunsystem des Darms: Kinder (und Versuchstiere), die eine Mutation im Leptinrezeptor ausfweisen, sind empfänglicher für eine Amöbeninfektion (13)Mucosal Immunol. 2012 Sep;5(5):472-9. doi: 10.1038/mi.2012.40. sowie für eine Infektion mit Clostridium difficile. (14)Infect Immun. 2014 Jan;82(1):341-9. doi: 10.1128/IAI.00972-13.  (15)Front Cell Infect Microbiol. 2018 May 9;8:147. DOI: 10.3389/fcimb.2018.00147

• Adipositas und ihre Komplikationen bewirken eine „Metaflammation“ (Zusammensetzung aus metabolism und inflammation), die durch erhöhte Leptinspiegel und entzündungsfördernde Zytokine gekennzeichnet ist. Sie induzieren den „Suppressor Of Cytokine Signaling 1 and 3“ (SOCS1/3) -Signalweg, der den Leptinrezeptor und Zytokinrezeptoren in Immunzellen deaktiviert. Dadurch werden die durch Interferon 1 und 3 ausgelösten Reaktionen beeinträchtigt. Letztlich kommt es zu einer verzögerten aber überschießenden Immunantwort (Zytokinsturm). (16)Nutrients. 2022 Mar 26;14(7):1388. doi: 10.3390/nu14071388 So ist Leptin ein Bindeglied bei der Entstehung schwerer Verläufe z. B. einer Covid-19-Infektion (mit Zytokinsturm) bei stark Übergewichtigen. (17)Front Immunol. 2021 Jun 18;12:649359. doi: 10.3389/fimmu.2021.649359

Therapeutische Perspektive

Es werden Leptinanaloga entwickelt mit dem Ziel, spezielle Formen des Übergewichts und der angeborenen Fettsucht ursächlich behandeln zu können. Eine Substanz, die in diesem Sinne wirksam ist, ist Metreleptin. (18)Drugs. 2013 Jun;73(9):989-97

• Ein Mangel an funktionell wirksamem Leptin aufgrund einer Mutation führt zu gesteigertem Appetit, der gleich nach der Geburt (postpartal) auffällig wird, und der zu früh einsetzender Fettsucht führt. Eine Behandlung solcher Kinder mit rekombinantem menschlichen Leptin (Metreleptin) führte in einem Anwendungsfall zu rascher Normalisierung des Essverhaltens und des Gewichts. (19)N Engl J Med. 2015 Jan 1;372(1):48-54

• Bei der angeborenen (kongenitalen) Lipodystrophie liegt oft ein Leptinmangel zugrunde. Er ist gleichzeitig verantwortich für ein metabolisches Syndrom, einen Diabetes mellitus und eine Hypertriglyceridämie, die häufig mit der Lipodystrophie assoziiert sind. Von Metreleptin wird neue Therapiemöglichkeit erwartet. (20)Drug Des Devel Ther. 2014 Dec 1;8:2391-2400

Verweise

• Adipokine
• Adiponectin
• Adipositas
• Körpergewicht

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