Leptin

Leptin gehört zu den Fettgewebshormonen (Adipokine) und reguliert über Beeinflussung des Hungergefühls den Energiehaushalt des Körpers. Es ist ein Polypeptid aus 167 Aminosäuren mit 16 kDa Größe), das vom Ob-Gen (Obesitas-Gen) auf Chromosom 7 codiert wird. Leptin ist seit 1994 bekannt.

 Das Wichtigste

Kurzgefasst
Leptin ist ein Signalmolekül, das dem Gehirn den Ernährungszustand des Körpers vermittelt. Bei ausreichender Ernährung reduziert es das Hungergefühl. So spielt es eine führende Rolle bei der Regulation des Energiehaushalts (Energie-Homöostase).

Inzwischen sind weitere Funktionen entdeckt worden. Darunter besonders interessant sind

  • die Beeinflussung autoimmunologischer Entzündungsvorgänge [1][2] und
  • die Hemmung des Knochenaufbaus [3].

Ein künstliches Derivat (Metreleptin) scheint eine neue Therapieoption zur Behandlung bestimmter Adipositas-Fälle und der Lipodystrophie sein zu können.​

Bildung

Leptin wird im Fettgewebe, aber auch in Skelettmuskulatur, Magen, Brustdrüse und Plazenta gebildet.

Wirkungen

Leptin hat folgende Hauptwirkungen:

  • Reduktion des Hungergefühls (je mehr Fettgewebe, desto weniger Hunger – und umgekehrt). Leptin hat daher seinen Namen: er bedeutet „dünn“; es wirkt als Antiadipositas-Hormon.
  • Stimulierung des Sympathikus mit der Folge einer Erhöhung von Blutdruck und Herzfrequenz.
  • Reduktion der Bildung von Amyloid-beta, das beim Morbus Alzheimer eine entscheidende pathogenetische Rolle spielt. Als Therapeutikum könnte, so wird vermutet, Leptin die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit verzögern [4].

Pathophysiologie

  • Vermehrter Fettgehalt des Fettgewebes führt zu einer Erhöhung der Leptinproduktion und einer Reduktion der Adiponectinproduktion.
  • Leptin wäre eine ideale Verbindung zur Behandlung der Adipositas.
    • Bei stark übergewichtigen Menschen besteht meist jedoch eine funktionelle Leptinresistenz. Gegenregulatorisch findet sich der Leptin-Spiegel im Blut erhöht. Allerdings sind die Rezeptoren für Leptin nicht abnorm verändert [5], so dass von einer “funktionellen” Resistenz gesprochen wird.
    • In seltenen Fällen einer Adipositas oder einer angeborenen Lipodystrophie, die mit Hypertriglyceridämie und Insulinresistenz einhergeht, findet sich ein Mangel an funktionell wirksamem Leptin aufgrund einer Genmutation.
  • Im Fettgewebe übergewichtiger Versuchstiere werden hypoxische Reaktionen (adipose tissue hypoxia, ATH) beobachtet, die den Schlüssel zum Verständnis einer chronischen Entzündung darstellen sollen [6]. Im Rahmen einer solchen Fettgewebsentzündung kommt es zur Infiltration mit Makrophagen, zu Stress des endoplasmatischen Retikulums, zu einer mitochondrialen Dysfunktion und schließlich zum Zelltod der Fettgewebszellen (Adipozyten). Die lokale Hypoxie führt zu einer Einschränkung und Behinderung der Bildung von Triglyceriden und kann zum Anstieg der freien Fettsäuren im Blut beitragen.
  • Leptin und Adiponectin erhöhen in experimentellen Untersuchungen die Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes (Senkung der Insulinresistenz). Sie fördern die Fettsäureoxidation und vermindern die Speicherung von Triglyceriden in der Muskulatur – bedingt wahrscheinlich durch die Verminderung der Fettsäure-Transporter in der Zellmembran. Die Eigenschaft beider Adipokine zur Verminderung der Fettsäuretransporter in der Muskulatur sinkt bei Adipositas; es kommt zu einer Resistenz, die innerhalb weniger Tage – noch vor einer Insulinresistenz – auftreten kann [7]. In der Folge kann es zur Vermehrung von Fetteinlagerungen und dadurch zur Insulinresistenz kommen.
  • Leptin beeinflusst den Knochenstoffwechsel. Bei Leptinmangel ist das Trabekelwerk gut ausgebildet, die Cortikalis dagegen schwach. Der Wirkmechanismus scheint komplex zu sein. Offenbar spielt der Hypothalamus bei der Wirkung eine bedeutende Rolle [8].
  • Ein angeborener Mangel an Leptin (kongenitale Leptindefizienz) ist eine sehr seltene genetische Erkrankung mit sich früh entwickelnder Adipositas; sie kann durch Leptinzufuhr wirkungsvoll behandelt werden [9]. Es wird vermutet, dass aueh eine erworbene Leptin-Resistenz zur Entwicklung einer Adipositas beiträgt [10].

Therapeutische Perspektive

Es werden Leptinanaloga entwickelt mit dem Ziel, spezielle Formen des Übergewichts und der angeborenen Fettsucht ursächlich behandeln zu können. Eine Substanz, die in diesem Sinne wirksam ist, ist Metreleptin [11].

  • Ein Mangel an funktionell wirksamem Leptin aufgrund einer Mutation führt zu gesteigertem Appetit, der gleich nach der Geburt (postpartal) auffällig wird, und der zu früh einsetzender Fettsucht führt. Eine Behandlung solcher Kinder mit rekombinantem menschlichen Leptin (Metreleptin) führte in einem Anwendungsfall zu rascher Normalisierung des Essverhaltens und des Gewichts [12].

Verweise

Literatur

  1. ? Cell Immunol. 2008 Mar-Apr;252(1-2):139-45
  2. ? Am J Clin Nutr. 2009 Mar;89(3):980S-984S
  3. ? Lancet. 2003 Nov 8;362(9395):1572-4
  4. ? J Alzheimers Dis. 2009 Apr;16(4):731-40
  5. ? Cell Metab. 2012 February 8; 15(2): 150–156.
  6. ? Int J Obes (Lond). 2009 Jan;33(1):54-66
  7. ? Appl Physiol Nutr Metab. 2009 Jun;34(3):396-402
  8. ? Physiol Res. 2008;57 Suppl 1:S143-51
  9. ? J Clin Endocrinol Metab. 2004 Oct;89(10):4821-6
  10. ? Int J Pediatr Obes. 2009;4(4):215-23
  11. ? Drugs. 2013 Jun;73(9):989-97
  12. ? N Engl J Med. 2015 Jan 1;372(1):48-54
  13. ? Endocr Rev. 2013 Jun;34(3):377-412
  14. ? Drug Des Devel Ther. 2014 Dec 1;8:2391-2400