Crigler-Najjar-Syndrom

Das Crigler-Najjar-Syndrom ist eine genetisch bedingte Störung des Bilirubinstoffwechsels, die zu einer Behinderung seiner Ausscheidung und damit zu einer Gelbsucht führt.

Allgemeines

Ursache ist eine Störung des Bilirubinstoffwechsels in der Leber: Bilirubin kann nicht mit Glukuronsäure konjugiert und damit nicht wasserlöslich und ausscheidungsfähig gemacht werden. Unkonjugiertes Bilirubin sammelt sich im Körper an und bewirkt eine Gelbsucht (Ikterus). Im Blut wird es an Albumin gebunden und kann daher nur als „indirektes“ Bilirubin bestimmt werden. Da indirektes Bilirubin auch durch Blutzerfall (Hämolyse) entstehen kann, muss eine Hämolyse zur Diagnosesicherung ausgeschlossen werden. Bestätigt wird die Diagnose molekulargenetisch durch Nachweis einer UGT1A1-Mutation. Die Behandlung erfolgt nach Schweregrad und Typ.

Ursache und Einteilung

Das Criggler-Najjar-Syndrom lässt sich in 2 Typen unterteilen: (1)Methods Enzymol. 2005;400:1-22

• Crigler-Najjar-Syndrom Typ I
  Das Konjugationsenzym (Bilirubin-UDP-Glukuronyltransferase, UGT1A1) fehlt vollständig. Folge ist eine sehr starke Ansammlung von Bilirubin (Hyperbilirubinämie), die das 20fache der Norm übersteigt. Im Gehirn entsteht ein Kernikterus mit den Folgen neurologischer Störungen und einem frühen Tod schon als als Säugling. Therapie: Es kommt nur eine Lebertransplantation in Frage. Sie wirkt heilend (kurativ). (2)Transplant Proc. 2009;41(7):2875-2877. doi:10.1016/j.transproceed.2009.07.025 Heute werden weitere Therapieoptionen, wie eine Leberzelltransplantation, entwickelt. (3)Stem Cell Reports. 2015;5(1):22-30. doi:10.1016/j.stemcr.2015.04.017

• Crigler-Najjar-Syndrom Typ II (Synonym: Arias-Syndrom)
  Das Konjugationsenzym UGT1A1 ist in seiner Aktivität noch nachweisbar, aber deutlich herabgesetzt. Der Ikterus (Bilirubin auf <20fach erhöht) tritt erst in höherem Alter auf; meist keine klinische Symptomatik; gute Prognose. Neigung zu schwarzen Gallensteinen aus Bilirubinat. Therapie: Eine Verminderung des Ikterus gelingt oft durch Anregung der Enzymbildung (Enzyminduktion), was z.B. mit Phenobarbital möglich ist. Der Test kann im positiven Fall zur Differentialdiagnose zum Typ I verwendet werden.

Diagnostik

Zur Diagnostik der beiden Criggler-Najjar-Typen werden vor allem das Alter der Manifestation und die Laborbefunde herangezogen.

Beim Typ I imponiert ein zunehmender Neugeborenerikterus, wobei das Bilirubin über das 5-fache des oberen Normalwerts erhöht, ganz überwiegend „indirekt“ reagiert („indirektes Bilirubin„)  und keine Zeichen eine Hämolyse bestehen.

Beim Typ II ist die Diagnose schwieriger, da die Gelbsucht erst später im Leben auftritt und selten an eine angeborene Stoffwechselstörung gedacht wird. Ein Ikterus, der mit erhöhtem indirektem Bilirubin und ohne Hämolysezeichen einhergeht, sollte jedoch an diesen Typ denken lassen; der Verdacht wird bestärkt, wenn eine Phenobarbitalbehandlung zu einer Absenkung des Bilirubinspiegels führt. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt molekulargenetisch durch Nachweis der UGT1A1-Mutation. (4)Indian J Hum Genet. 2012 May-Aug; 18(2): 233–234. Es gibt einige Mutationen von UGT1A1, die zu einer nur geringen Absenkung der Enzymaktivität und einem entsprechend nur geringen Anstieg des Bilirubins führt. Solche Mutationen bedeuten eine gute Prognose; auf eine aktive Intervention kann u.U. verzichtet werden. Eine genetische Beratung kann dies berücksichtigen, wenn die Art der Mutation molekulargenetisch geklärt wird. (5)JGH Open. 2020 May 16;4(5):1009-1011. DOI: 10.1002/jgh3.12355

Sonographie

Die Hyperbilirubinämie geht mit einem hohen Risiko von Gallensteinen einher. Es handelt sich um Bilirubinatsteine, die im Ultraschallbild der Gallenwege gut erkennbar sind. Sie können Ursache eines Verschlussikterus sein, der als Differenzialdiagnose mitbedacht werden muss.

→ Zur Sonographie der Gallenwege siehe hier.

Therapie

Die Behandlung von Typ I und II besteht aus mehreren Ansätzen:

• Typ I:
  • Lebertransplantation: Sie führt zur Heilung. (6)Methods Mol Biol. 2017; 1506: 3–16.  doi:  10.1007/978-1-4939-6506-9_1
    
  • Leberzelltransplantation: sie wurde an Gunn-Ratten auf Wirksamkeit geprüft und bei einem Jungen eingesetzt: sie führte zu einer Erniedrigung der Bilirubinspiegels. (7)N Engl J Med 1998; 338:1422-1427 DOI: 10.1056/NEJM199805143382004 Die Verwendung von Leberstammzellen ergibt einen ebenfalls sehr guten Erfolg im Mausmodell. (8)Sci Rep. 2020;10(1):887. Published 2020 Jan 21. doi:10.1038/s41598-020-57820-2
  • Gentherapie: sie scheint aussichtsreich zu sein; Tierversuche mit Adeno-assoziierten Viren (AAVs), die ein gesundes Enzymgen in die Leberzellen des Empfängers mit Crigler-Najjar-Syndrom einschleusen,  sind bereits sehr erfolgreich verlaufen. (9)Mol Ther. 2006 Feb;13(2):374-81 (10)Mol Ther Methods Clin Dev. 2018;12:157-174. Published 2018 Dec 31. doi:10.1016/j.omtm.2018.12.011 (11)Sci Rep. 2020;10(1):887. Published 2020 Jan 21. DOI: 10.1038/s41598-020-57820-2
• Typ II:
  • Phenobarbital hilft, den Bilirubinspiegel zu senken und einen Kernikterus zu vermeiden. (12)Indian J Hum Genet. 2012 May-Aug; 18(2): 233–234.
  • Phototherapie: Ziel ist die Vermeidung eines Kernikterus (Ikterus der neuronalen Kerngebiete im Gehirn). Im Serum sollte daher das molare Bilirubin/Albumin-Verhältnis bei Neugeborenen <0.5 und bei älteren Kindern <0.7 gehalten werden.
  • Medikamente, mit eigener starker Bindung an Albumin, die Bilirubin aus seiner Bindung an Albumin verdrängen, müssen vermieden werden.
  • Cholecystektomie und Bereinigung der Gallenwege: bei Gallensteinbildung und Galleabflussstörung.

Verweise

• Funktionelle Hyperbilirubinämien
• Ikterus
• Bilirubin
• Alagille Syndrom

 

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Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).