Chronische myeloische Leukämie

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine Krankheit des Knochenmarks, bei der sich unkontrolliert weiße Blutkörperchen (Leukozyten) vermehren. Der Verlauf ist chronisch und schreitet relativ langsam fort. Die CML gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien.

Zu myeloproliferativen Neoplasien siehe hier.


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Entstehung

Ursprung der CML ist ein Zellklon, der von einer entarteten myeloischen Stammzelle ausgeht, und der anfangs weitgehend funktionstüchtige Zellen bildet. Später kommt es zu einer zunehmenden Entdifferenzierung. Schließlich kann es zu einem “finalen Blastenschub” kommen. Die Ursachen für die Entstehung der CML sind unbekannt. Diskutiert werden ionisierende Strahlung, eine Virusinfektion und Chemikalien (z.B. Benzpyren, Benzol).

Zentral ist eine Translokation von genetischem Material vom Chromosom 9 zu Chromosom 22. Es kommt dort zu einem Fusionsgen (BCR-ABL1), das für eine abnormal hohe Tyrosinkinase-Aktivität und für Veränderung von ihr abhängiger Signalwege verantwortlich ist. 1) 2018 Apr;34(2):197-203. doi: 10.1007/s12288-018-0933-1. Epub 2018 Mar 13.

Klinik

Die chronische myeloische Leukämie tritt vorwiegend in der zweiten Lebenshälfte auf; der Altersgipfel liegt bei 50 Jahren. Es werden drei Entwicklungsphasen unterschieden :

  • Chronische Phase: lange konstante Symptomatik
  • Akzelerierte Phase: Zunahme der Symptomatik mit schlechter Beherrschbarkeit

Symptome

Die Symptomatik beginnt schleichend mit

Körperliche Untersuchung

Bei der körperlichen Untersuchung fällt oft eine Splenomegalie und manchmal auch eine Hepatomegalie auf, die bei Kapselspannung auf Grund der Größenzunahme auch schmerzhaft sein können. Die Knochen können klopfempfindlich werden (Sternumklopfschmerz). Im späten Stadium können Petechien und andere Blutungszeichen (z.B. Zahnfleischblutung, Nasenbluten, gastrointestinale Blutung) hinzu kommen.

Symptome von Komplikationen

Als Komplikation können ein Milzinfarkt (stark schmerzhafte linke Flanke) und Thrombosen (Blutstauuung in einem Bein) und Lungenembolien (akute Luftnot und Kreislaufkollaps) auftreten.

Diagnostik

Die chronische myeloische Leukämie wird meist erst in der chronischen Phase als Zufallsbefund einer unerklärten Leukozytose erkannt.

Labor:

  • stark ausgeprägte Leukozytose (häufig >100.000/ul) mit Linksverschiebung, ohne Hiatus leucaemicus (alle Reifungsstufen vorhanden),
  • Philadelphia-Chromosom (erworbene Anomalie des Chromosoms 22, zytochemisch nachweisbar),
  • ALP-Index erniedrigt: Bei der Färbung auf alkalische Leukozytenphosphatase (ALP) reagieren die pathologischen Leukozyten i.G. zu normalen negativ (ALP-negativ), so dass der Relativanteil positiv reagierender Zellen unter 10% sinkt.

Beckenkammbiopsie: Volles Mark, Fehlen des Fettmarks, Nachweis von Blasten; Materialgewinnung für zytogenetische und molekularbiologische Untersuchungen.

Therapie

Die Behandlung der CML ist oft nur symptomatisch und nicht kurativ möglich. Auch wenn durch eine Chemotherapie Komplikationen beherrscht werden, so ändert sich die Lebenserwartung kaum. Sie beträgt nach Diagnosestellung kaum mehr als 4 Jahre.

Es gibt neuere Entwicklungen, die aussichtsreich scheinen. Die neuen Thyrosinkinaseinhibitoren wirken bei Philadelphia-positiven CML gut und verlängern offenbar das Überleben deutlich.

Zu den therapeutischen Optionen gehören

  • Chemotherapie (Hydroxy-Urea)
  • Interferon-alpha (IFN-alpha): Antiproliferative und immunregulatorische Wirkung mit Verlängerung des Überlebens; in ca. 30% Erreichen einer Remission; IFN-alpha kann die Komplikationsrate bei Knochenmarktransplantation erhöhen, so dass das Therapieregime frühzeitig abgesprochen werden muss.
  • Imatinib (Glivec): dieser Thyrosinkinaseinhibitor ist in jüngster Zeit zu einem der wesentlichen Therapeutika der CML und einiger anderer Tumore (z.B. GIST) geworden und hat den Vorteil deutlich geringerer Nebenwirkungen als IFN. Als ein wichtiger Wirkmechanismus der Substanz wurde gefunden, daß sie die Funktion Antigen präsentierender Zellen moduliert und somit die Toleranz der T-Zellen gegen Tumorantigene überwindet [1].
  • Dasatinib (Spycel):Bei Imatinib-Unverträglichkeit oder -Resistenz kann bei der CML das hochpotente Dasatinib noch wirksam sein (seit Nov. 2006 zugelassen).
  • Ponatinib: dieser Multityrosinkinaseinhibitor vermag die Resistenz gegen Imatinib, die innerhalb von 5 Jahren in 30% der Fälle auftritt, zu überwinden.
  • Knochenmarktransplantation bei jüngeren Patienten (nach Hochdosischemotherapie und Ganzkörperbestrahlung). Dazu siehe hier.
  • Ibrutinib: Dies ist eine neue Therapieoption mit sehr guten Ansprechraten und einer signifikanten Verlängerung des mittleren progressionsffreien Überlebens. Auf dieser Therapie ruhen große Hoffnungen (siehe hier).

Therapie einer Blastenkrise

Entwickelt sich unter einer Erstlinientherapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor eine Blastenkrise, so vermag ein  Wechsel auf z. B. Dasatinib erfolgreich sein, gefolgt von einer allogenen Stammzelltransplantation. 2) 2015 Dec 8;10(Suppl 3):43-7. doi: 10.4137/BMI.S22438.

Standardtherapie und Therapieüberwachung

Heute wird die chronische myeloische Leukämie (CML) meist erfolgreich mit Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt. Die Therapie wird durch Überprüfung der Tyrosinkinaseaktivität kontrolliert. Ziel ist es dabei, möglichst früh eine mögliche Blastenbildung mit Übergang in eine akute myeloische Leukämie zu erkennen. Die Überwachung kann mittels reverser Transkriptase (PCR) erfolgen. 3) 2018 Apr;34(2):197-203. doi: 10.1007/s12288-018-0933-1.

Lebenserwartung

Der Verlauf einer CML ist sehr langsam; unter den neuen Thyrosinkinaseinhibitoren steigt die Lebenserwartung; sie soll der der nicht erkrankten Bevölkerung nahe kommen. 4) 2017 Dec 8;2017(1):102-109. doi: 10.1182/asheducation-2017.1.102.

Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

1. 2018 Apr;34(2):197-203. doi: 10.1007/s12288-018-0933-1. Epub 2018 Mar 13.
2. 2015 Dec 8;10(Suppl 3):43-7. doi: 10.4137/BMI.S22438.
3. 2018 Apr;34(2):197-203. doi: 10.1007/s12288-018-0933-1.
4. 2017 Dec 8;2017(1):102-109. doi: 10.1182/asheducation-2017.1.102.