Harnblasenkarzinom

Das Harnblasenkarzinom (engl.: bladder cancer) ist weltweit der zehnt häufigste Krebs; es gehört zu den Urothelkarzinomen. Seine Prognose hängt davon ab, wie früh es erkannt wird. Erster Hinweis ist eine Mikroblutung, die bei einer routinemäßige Urinuntersuchung auffällt. Heute wird eine Frühdiagnose durch Bestimmung von MikroRNA möglich. Die Diagnostik beinhaltet eine Blasenspiegelung mit Entnahme von Gewebsproben. In frühen Stadien kann das Harnblasenkarzinom durch Resektion geheilt werden. Bei nicht ausreichend resezierbarem Befund kommt eine Chemotherapie in Betracht. Heute erweitern Biologika das Therapiespektrum erfolgreich. 1) 2018 Dec 7;6(4). pii: E113. doi: 10.3390/medsci6040113.


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Epidemiologie

Der Altersgipfel liegt zwischen 50 und 75 Jahren. Männer sind dreimal häufiger als Frauen betroffen.

Entstehung

Das Harnblasenkarzinom wird in seiner Entstehung durch chemische Giftstoffe begünstigt, wie Amine und Nitrosamine, Anilin-Derivate, Tryptophan und Zigarettenrauchbestandteile; Raucher sind häufiger betroffen.

Chronische Harnblaseninfektionen mit Leukoplakien gehen mit einem erhöhtem Krebsrisiko einher.

Berufsexposition: chemische Industrie, Bergbau, Aluminium- und Textilindustrie etc.

Symptome

Das Harnblasenkarzinom macht in Frühstadien keine Symptome. Dennoch kann es durch regelmäßige Urinuntersuchungen bei älteren Menschen erkannt werden. Eine Mikroblutung ist zwar nicht subjektiv erkennbar, wird aber durch einen Urinstix unkompliziert und sehr sensitiv schon lange vor einer subjektiven Symptomatik erkannt.

Typisches Erstsymptom: schmerzlose Makrohämaturie oder Materialabgang im Urin. Dysurie und Pollakisurie entstehen meist erst bei größeren Tumoren.

Im Spätstadium Gewichtsabnahme, Anämie, u.U. Flankenschmerzen als Hinweis auf eine komplizierende aufsteigende Harnwegsinfektion, Entwicklung einer Pyelonephritis. Bei Verlegung der Ureteren (Harnleiter) Harnstau mit Niereninsuffizienz und ihren Symptomen.

Histologie

Das Harnblasenkarzinom wird unterteilt in:

  • Urothelkarzinom: G1-3; > 6 Zellschichten (ein Papillom (G0) hat < 6 Zellschichten und gilt als noch benigne) (ca. 95%),
  • Plattenepithel-, Adenokarzinome (ca. 5%).

Oft wächst das Harnblasenkarzinom schnell infiltrierend, durchsetzt den M. detrusor vesicae und metastasiert in iliakale Lymphknoten (und Fossa obturatoria).

Die Tumoren sind in ca. 50% multilokulär und ca. zu 70% an der Blasenhinterwand lokalisiert.

Diagnostik

Großes exophytisch und infiltrativ wachsendes Harnblasenkarzinom im Ultraschallbild.

Das Harnblasenkarzinom gehört zu den früh erkennbaren Tumoren. Wichtig ist eine regelmäßige Vorsorge älterer Menschen durch Urinuntersuchungen.

Blut im Urin ohne sonstige Symptome veranlasst eine genauere Untersuchung der Ursache. Wenn die Nieren als Ursache nicht im Vordergrund stehen, ist vor allem bei älteren Menschen ein Blasentumor eine der beachtenswerten Differenzialdiagnosen.

Die Zytlogie aus Urinsediment (Harnzytologie) kann zur Früherkennung und Verlaufskontrolle (abgeschilferte Tumorzellen) verwendet werden.

Die Bestimmung von zirkulierender miRNA im Blut scheint zur Diagnostik und Prognostik des invasiven Blasenkarzinoms wertvoll werden zu können. 2) 2019 May 9;25:3425-3434. doi: 10.12659/MSM.916697.

Eine bimanuelle rektale Untersuchung kann bei größeren Tumoren die lokale Infiltration beurteilen lassen.

Die Sonographie ermöglicht den Nachweis einer Raumforderung in der Blasenwand und ggf. eines infiltrativen Wachstums; auch eine rektale Sonographie kann dazu beitragen. Die Ultraschalluntersuchung der Nieren dient zudem dem Nachweis eines eventuellen Harnstaus durch Verlegung der Harnleitermündung (meist einseitig).

Ein radiologisches Ausscheidungsurogramm dient ebenfalls dem Nachweis einer Nierenstauung, wird aber wegen der Aussagekraft der Sonographie und des in fortgeschrittenem Stadium notwendigem CT kaum noch zusätzlich erforderlich.

Eine Computertomographie oder Magnetresonanztomographie ist indiziert, wenn zystoskopisch vermutet werden muss, dass der Tumor invasiv wächst. Sie ermöglichen einen Nachweis invasiven Wachstums, der Organüberschreitung, eines Lymphknotenbefalls und von Fernmetastasen.

Die Blasenspiegelung (Urethrozystoskopie) mit Quadrantenbiopsie erbringt einen definitiven Nachweis eines Tumors und ermöglicht durch eine Biopsie eine mikroskopische Untersuchung, die wiederum ergibt, ob der Tumor die Schleimhaut definitiv überschreitet oder lokal geblieben ist. Sie ist zu Diagnosesicherung oder -ausschluss in praktisch jedem Fall erforderlich.

Differenzialdiagnosen

Differentialdiagnostisch kommen bei Nachweis von Blut im Urin und Dysurie eine hämorrhagische Zystitis, Urolithiasis, Fisteln bei Morbus Crohn und ein kolorektales Karzinom in Frage. Diese Ursachen sind jeweils wegen ihrer speziellen Symptomatik gut von einem Blasentumor unterscheidbar.

Therapie

Die Behandlung erfolgt abhängig von der Eindringtiefe und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Etwa 75–80% der Blasenkarzinome werden in einem Stadium entdeckt, in dem  eine zystoskopische transurethrale Resektion des Blasentumors noch möglich ist.  Der entfernte Tumor wird mikroskopisch untersucht, speziell auf eine eventuelle Überschreitung der Tumoausbreitung über die Schleimhaut hinaus in die Tiefe der darunterliegenden Muskulatur der Blase. Anschließend wird je nach Risiko eine Chemotherapie angeschlossen. Die Nachkontrolle erfolgt über längere Zeit durch Zystoskopien. 3) 2017 Dec;120(6):755-765. doi: 10.1111/bju.14045.

Bei einem Tumor, der noch nicht die Schleimhaut überschritten hat und mittelschwerem Risiko kommt eine Chemotherapie in Betracht sowie eine zystoskopische Nachsorge nach 3, 9 und 18 Monaten und danach einmal pro Jahr.

Bei einem höheren Rezidivrisiko ist eine Basenentfernung (operative Zystektomie) zu diskutieren. 

Therapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Karzinom

Wenn der Tumor die Schleimhaut der Blase überschreitet und bereits in die darunterliegende Muskelschicht (Muscuaris) eindringt,  kommen je nach Befund eine Chemotherapie, Zystektomie oder Strahlentherapie in Betracht.

  • Sollte der Krebs auf die Blase beschränkt geblieben sein, kann auch in diesem Stadium noch eine Heilung erzielt werden. Meist wird ein Cisplatin-Kombinationsschema als neoadjuvante Behandlung vor radikaler Zystektomie oder radikaler Strahlentherapie angeboten.
  • Wenn der Blasenkrebs das Organ überschritten hat und wenn bereits Lymphknoten oder Fernmetastasen aufgetreten sind, bleibt i.d.R. nur eine systemische Chemotherapie als Option übrig.

Medikamentöse Therapie

Zur medikamentösen Behandlung bei operativ nicht oder nicht ausreichend therapierbaren Stadien kommt eine herkömmliche Chemotherapie auf der Basis von Cisplatin in Betracht.

Chemotherapie

Die Cisplatin-basierte Kombinationschemotherapie des metastasierenden Harnblasenkarzinoms ist die einzige Therapie, die bisher nachweislich das Überleben in der First-Line-Situation verbessern konnte. Zu den üblicherweise verwendeten Kombinationen gehören

  • MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin) und
  • GC (Gemcitabin und Cisplatin).

Diese Therapien ermöglichen bei metastasierendem Blasenkarzinom ein progressionsfreies Überleben von etwa 8 Monaten bei einer Ansprechrate von annähernd 50%. Das mittlere Überleben liegt bei 14-15 Monaten. 4) 2019 Apr 4;11:1756287219839285. doi: 10.1177/1756287219839285.

Therapie mit Biologika

Heute wird das Spektrum durch Immun-Checkpoint-Hemmer (ICIs) erweitert. Sie sind gegen das Apoptose– (programmierte Zelltod)-Protein 1 (PD-1) oder dessen Liganden gerichtet (Anti-PD-1 ICIs). Ihr Einsatz hat zur Verbesserung des Überlebens geführt. Als Medikamente kommen Atezolizumab und Pembrolizumab in Betracht. Sie werden zur Zweitlinienbehandlung oder bei Kontraindikation gegen Platin auch als Erstlinientherapie eingesetzt. 5) 2019 Jun;76:10-21. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.04.002. 6) 2019 Apr 4;11:1756287219839285. doi: 10.1177/1756287219839285. 7) 2019 Apr;24(4):563-569. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0084.

Pembrolizumab: In einer Studie zur Wirksamkeit von Pembrolizumab lag das mittlere Überleben in der Pembrolizumab-Gruppe 10,3 Monate versus 7,4 Monaten in der Chemotherapiegruppe. Nach 12 Monaten lebten noch 43,9% der Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe gegenüber 30,7% in der Chemotherapiegruppe. 8) 2017 Mar 16;376(11):1015-1026. doi: 10.1056/NEJMoa1613683.

Erdafitinib: Auch Erdafitinib, ein Pan-FGFR-Hemmer, kommt heute für Platin-vorbehandelte fortgeschrittene metastatische Blasenkarzinome, die genetische Veränderungen von FGFR3 oder FGFR2 aufweisen, in Betracht, ebenso Enfortumab vedotin, ein Antikörper-Medikamenten-Konjugat 9) 2019 Jun;76:10-21. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.04.002. Inoperabler Blasenkrebs (allgemein das Urothelkarzinom), der nicht mehr auf Chemotherapie anspricht, reagierte in einer Studie in 40% auf den Tyrosinkinasehemmer Erdafitinib. Voraussetzung war der Nachweis einer genetischen Veränderung des Wachstumsfaktors für Bindegewebszellen (FGFR-Mutation) im Tumor. Die Lebenszeit betrug darunter im Mittel 13,8 Monate, davon waren 5,5 sogar progressionsfrei. 13% brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab. 10)N Engl J Med 2019; 381:338-348 DOI: 10.1056/NEJMoa1817323

Elektroresektion

Nur bei oberflächlich wachsenden Tumoren (TNM-Klassifikation: Tis (Carcinoma in situ), Ta (nichtinvasiver papillärer Tumor), T1 G1-2 (Infiltration des subepithelialen Bindegewebes mit guter Differenzierung der Krebszellen)).

Dabei werden tumoröse Blasenanteile elektrisch abgeschält und jeweils histologisch untersucht, um beurteilen zu können, ob das Geschwulst in toto entfernt werden konnte. Komplikationen: Nachblutungen, Blasenperforation (dann Laparotomie mit Übernähung), Harnwegsinfektionen.

Zystektomie

Bei tiefer infiltrierenden Tumoren (T2-4).

Beim Mann: Entfernung der Blase, der Samenbläschen und der Prostata

Bei der Frau: Entfernung der Blase und des Uterus

In beiden Fällen resultiert Impotenz bzw. Unfruchtbarkeit.

Die Operation kann mit kontinenter (z.B. Ureterosigmoideostomie, Ileum-Neoblase etc.) und inkontinenter (Ureterodermale Fistel, Ileum-Conduit etc.) Harnableitung erfolgen.

Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

1. 2018 Dec 7;6(4). pii: E113. doi: 10.3390/medsci6040113.
2. 2019 May 9;25:3425-3434. doi: 10.12659/MSM.916697.
3. 2017 Dec;120(6):755-765. doi: 10.1111/bju.14045.
4, 6. 2019 Apr 4;11:1756287219839285. doi: 10.1177/1756287219839285.
5, 9. 2019 Jun;76:10-21. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.04.002.
7. 2019 Apr;24(4):563-569. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0084.
8. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026. doi: 10.1056/NEJMoa1613683.
10. N Engl J Med 2019; 381:338-348 DOI: 10.1056/NEJMoa1817323