Protein C ist die Vorstufe eines Vitamin-K-abhängigen Enzyms (einer Serinprotease), das in der Leber gebildet wird und aktivierter Form (APC) die Blutgerinnung hemmt. Es stellt wahrscheinlich das wichtigste Prinzip dar, das den Körper gegen eine zu große Thromboseneigung schützt. (1)Protein Pept Lett. 2018;25(7):643-651. doi: 10.2174/0929866525666180619101218
Es zudem weitere Wirkungen: es regt die Neubildung von Blutgefäßen an und hat zudem zyto- und neuroprotektive Wirkungen.
Ein Analogon von APC, das 3K3A-APC hat nur noch neuroprotektive und keine gerinnungshemmende Wirkungen mehr (siehe hier). (2)Curr Pharm Des. 2012;18(27):4215-22
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Inhaltsverzeichnis
Aktivierung und Wirkung
Protein C (PC) und Thrombin binden an Thrombomodulin von Zelloberflächen. PC wird dadurch aktiviert. Aktiviertes Protein C (APC) reguliert den Prozess der Blutgerinnung herab, indem es in Anwesenheit von Protein S als Cofaktor die Faktoren Va und VIIIa, die für die Aktivierung von Faktor X und die Bildung von Thrombin wesentlich sind, inaktiviert siehe hier).
Verminderte Wirkung
Die PC-Wirkung kann durch folgende Ursachen vermindert sein:
- durch einen angeborenen Mangel (selten); für ihn sind inzwischen mehrere Genmutationen bekannt,
- durch einen erworbenen Mangel bei Vitamin-K-Mangel und bei Leberinsuffizienz,
- durch eine APC-Resistenz (Faktor-V-Mutation).
In jedem Fall kommt es zu einer erhöhten Gerinnungsneigung (Hyperkoagulabilität) und Thrombosegefahr. (3)Haemophilia. 2008 Nov;14(6):1214-21 Die Koagulopathie bei PC-Mangel wird durch eine gestörte Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa durch APC verursacht.
Auswirkungen eines Mangels
Ein leichter (d. h. heterozygoter) PC-Mangel ist oft asymptomatisch. Er kann jedoch wiederkehrende Venenthrombiosen hervorrufen.Ein homozygoter Mangel führt zu einer schweren thrombotischen Störung.
Ein schwerer angeborener PC-Mangel (Aktivität < 1 IE/dl) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung. Sie manifestiert sich bereits in der Neugeborenenperiode mit einer Purpura fulminans (PF) und schwerer disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) und trägt ein hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE). (4)Haemophilia. 2008 Nov;14(6):1214-21. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2008.01838.x
Purpura fulminans
Ein kutaner Marker für einen erworbenen oder angeborenen PC-Mangel kann eine Purpura fulminans kann sein. (5)Arch Dermatol. 1988 Sep;124(9):1387-91. DOI: 10.1001/archderm.124.9.1387
Nach Virusinfekten kann vorübergehend eine vermehrte Gerinnbarkeit (Koagulabilität) aufgrund eines Protein-S-Mangels entstehen und Ursache für eine idiopathische Purpura fulminans sein. Als Entstehungsmechanismus wird eine autoimmune Reaktion des Immunsystems gegen das Protein angenommen. (6)J Pediatr. 1995 Sep;127(3):355-63. DOI: 10.1016/s0022-3476(95)70063-3 (7)J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2008;27(3):191-6. doi: 10.1615/jenvironpatholtoxicoloncol.v27.i3.
Angeborener Protein-C-Mangel
Ein schwerer angeborener (autosomal recessiv vererbter) Protein-C-Mangel mit einer PC-Aktivität <1 IU/dl macht sich bereits postnatal bereits durch eine Purpura fulminans und eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) bemerkbar. (8)Haemophilia. 2008 Nov;14(6):1214-21 Minder schwere Fälle sind auf unterschiedliche Mutationen zurückführbar.
Bei einem 34-jährigen Patienten mit Budd-Chiari-Syndrom beispielsweise wurde eine 125C>A (Arg42Ser) Substitution des Protein-C-Gens gefunden. (9)Case Rep Med. 2013;2013:270419. DOI: 10.1155/2013/270419
Die Behandlung einer schweren Hyperkoagulabilität durch angeborenen Protein-C-Mangel erfolgt heute durch menschliches Protein-C-Konzentrat (10) Biologics. 2010 Mar 24;4:51-60, in leichteren Fällen durch Antikoagulanzien wie Heparine, Coumarine oder Faktor Xa-Hemmer.
APC-Resistenz / Faktor-V-Leiden
Eine Aktivierte Protein-C-Resistenz bei Faktor-V-Leiden-Mutation (FVLeiden) ist die häufigste Erbkrankheit mit einem hohem Thromboembolierisiko. Sie beruht auf einer Mutation von Faktor V. Aktiviertes Protein C vermag den mutierten Faktor Va nicht mehr zu spalten; er ist „resistent gegen APC“ und damit verlängert prothrombotisch wirksam.
Träger von FVL haben eine erhöhte Anfälligkeit für venöse Thrombosen; das Thromboserisiko wird durch andere genetische oder umweltbedingte Risikofaktoren weiter erhöht. (11)J Thromb Haemost. 2010 Mar;8(3):445-53 (12)Arch Pathol Lab Med. 2007 Jun;131(6):866-71. DOI: 10.5858/2007-131-866-APCRAF In Schweden durchgeführte Studien haben Prävalenzen einer APC-Resistenz zwischen 7 % und 15 % festgestellt. (13)J Intern Med. 1998 Jul;244(1):27-32. doi: 10.1046/j.1365-2796.1998.00310.x
Eine APC-Reistenz bedeutet ein erhöhtes Risiko für eine schwangerschaftsbedingte Venenthrombose. (14)Br J Haematol. 2011 Jul;154(2):241-7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08712.x
Eine Einnahme von oralen Kontrazeptiva kann das Thromboserisiko bei einer APC-Resistenz erhöhen. (15)J Intern Med. 1998 Jul;244(1):27-32. doi: 10.1046/j.1365-2796.1998.00310.x Die einzelnen Präparate unterscheiden sich jedoch in ihrer zusätzlich thrombogenen Wirkung, (16)Thromb Res. 2014 Apr;133(4):640-4. doi: 10.1016/j.thromres.2013.12.041 so dass bei APC-Resistenz ein individuelle Beratung bezüglich des zu wählenden Präparats erforderlich ist.
Die Behandlung zielt im Wesentlichen auf die Vorbeugung thrombembolischer Ereignisse und erfolgt bei erhöhter Thrombosegefahr durch Antikoagulanzien, so z. B. durch Heparine oder Coumarine oder Faktor Xa-Hemmern (siehe hier).
Verweise
Literatur