Dengue-Fieber

Dengue-Virus-Infektionen gehören zu den wichtigsten durch Mücken übertragenen Krankheiten der Tropen. Das Dengue-Fieber (Dengue fever (DF)) ist eine Krankheit mit grippeähnlichen Symptomen, die – besonders bei einer Zweitinfektion – einen bedrohlichen oder gar tödlichen Verlauf mit Schock (dengue shock syndrome (DSS)) und inneren Blutungen (dengue haemorrhagic fever (DHF)) nehmen kann [1].1)FEMS Immunol Med Microbiol. 2006 Jul;47(2):155-66 Laut WHO (2009) ist das Dengue-Fieber die sich am raschesten ausbreitende infektiöse Tropenkrankheit in der Welt; bedroht sind vor allem Brasilien und die Karibik.


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 Das Wichtigste

Kurzgefasst
Das Dengue-Fieber ist die sich am raschesten ausbreitende Tropenkrankheit in der Welt. Reisende vor allem nach Afrika, Lateinamerika und in die Karibik sollten sich besonders gegen Mückenstiche schützen. Grippeähnliche Symptome müssen an eine Infektion mit dem Dengue-Virus denken lassen.

Eine Zweitinfektion kann sehr viel schwerer verlaufen als eine Erstinfektion; bei schweren Verlaufsformen kommt es zu inneren Blutungen und einem hämorrhagischen Schock. Es werden etwa 25000 Todesfälle pro Jahr geschätzt.

Eine tetravalente Impfung ist in Entwicklung und erscheint laut einer Studie vielversprechend zu sein. Chinolin-Derivate wie das Amodiaquin erweisen sich als hoffnungsvolle Medikamente für eine antivirale Therapie. Bis jedoch eine wirksame antivirale Therapie allgemein zur Verfügung steht, scheint laut in-vitro-Untersuchungen Doxycyclin eine therapeutische Option darstellen zu können.


Das Dengue-Virus

Das Dengue-Virus ist ein RNA-Virus aus der Gruppe der Flaviviren mit den 4 pathogenen Serotypen (als DENV-1 bis DENV-4, D1V bis D4V oder DEN-1 bis -4 bezeichnet). In Afrika wird es durch die ägyptische Tigermücke (Aedes aegypti) übertragen. Ausbreitungsgebiet sind weltweit die Tropen und Subtropen.

Epidemiologie

Die Infektion breitet sich rasch aus; in den letzten 30 Jahren hat sie um den Faktor 30 zugenommen. Weltweit sind 2/5 der Menschen gefährdet; 50 bis 100 Millionen Fälle werden jedes Jahr geschätzt; etwa 500000 Infizierte entwickeln Dengue-Fieber, und etwa 20000 sterben daran [2] [3]; die Tentenz ist steigend.
Auch in Europa treten Einzelfälle auf; sie beschränken sich weitgehend auf die Mittelmehrländer. Zwischen 2001 und 2006 wurden in Deutschland 845 Erkrankungen erfasst [4]; die meisten von ihnen sind Reiserückkehrer gewesen. Das Risiko einer Infektion in Deutschland nimmt vermutlich mit der Klimaerwärmung zu [5].

In Malaysia wurden in einer retrospektiven Studie in 2 Jahren (2013/2014) 322 Todesfälle, meist wegen Dengue-assoziertem Schock (70%) und großen inneren Blutungen (30%), registriert. Die Todesfälle traten in der Regel zwischen Tag 1 und 3 nach Aufnahme auf. Etwas mehr als 2/3 betrafen Erwachsene (Durchschnittsarter 40 Jahre), die Hälfte Frauen. Die Diagnose wurde nur bei einem Drittel (34%) gleich bei der Einweisung gestellt. Über die Hälfte litt an einer Beteiligung mehrerer Organe. 2) 2016 May 20;10(5):e0004575. doi: 10.1371/journal.pntd.0004575.

Ätiopathogenese

Das Dengue-Virus verursacht eine Permeabilitätsstörung des vaskulären Endothels, was zu Flüssigkeitsaustritt und Ödemen führt.

Endothelien wie auch Makrophagen werden von den Dengue-Viren infiziert, in denen sie sich replizieren. Die Zellinfektion kann durch Heparin oder Heparan-Sulfat deutlich reduziert werden; Ursache ist eine Bindung des Virus ans Heparin. Intrazelluläre Viren bzw. Virusbestandteile werden durch HLA auf der Oberfläche präsentiert und lösen eine Immunantwort aus, die für die Krankheitsentstehung eine entscheidende Bedeutung gewinnen [6].

Eine zweite Infektion mit einem anderen Serotyp des Erregers verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstinfektion. Dies weist darauf, dass Memory-T-Zellen (CD8(+) T-Zellen) reaktiviert werden [7] [8].

Die individuelle Reaktion auf die Denguevirus-Infektion hängt offenbar von genetischen Voraussetzungen des Patienten ab [9] speziell die HLA-Klasse II spielt eine besondere Rolle, wie Untersuchungen zu HLA-Polymorphismen zeigen. Bestimmte Allele üben eine schützende Funktion bezüglich der Entwicklung eines Dengue Schock-Syndroms aus [10].

Symptome, Krankheitsbild

Die meisten Fälle einer Dengue-Virusinfektion verlaufen asymptomatisch. Nach einer Inkubationszeit von 3-14 Tagen kommt es in symptomatischen Fällen zu grippeähnlichen Symptomen mit Gliederschmerzen, Kopfschmerzen, hohem Fieber und zudem meist einem Exanthem.

In einer nächsten Phase kann es zu Thrombozytenabfall, erhöhter Gefäßpermeabilität mit Ödembildung, petechiale Blutungen und erhöhter allgemeiner Blutungsneigung (Zahnfleischblutung, Darmblutung, Teerstuhl) kommen; es entwickeln sich Hypotonie, Schock und Nierenversagen mit Dialysepflichtigkeit.

Die Infektion mit einem Dengue-Serotyp schützt aber nicht vor einer neuerlichen Erkrankung mit einem anderen Typ. Die Zweiterkrankung verläuft häufig schwerer als die Ersterkrankung und kann über das hämorrhagische Schock-Syndrom zum Tode führen. Gegen den Serotyp der Infektion kommt es zur Induktion spezifischer neutralisierender Antikörper mit einer lebenslangen Immunität.

Diagnostik

Hohes Fieber und grippale Symptome bei Reisenden aus den Tropen und Subtropen sollten immer an die Möglichkeit eines Denguefiebers denken lassen, vor allem bei Entwicklung von Petechien und sonstigen Blutungen. Malaria ist immer auszuschließen.

In den betroffenen Ländern mit der höchsten Ausbreitung (Brasilien, Karibik, Thailand, Malaysia und angrenzenden Ländern) sind andere Infektionserkrankungen abzugrenzen. Dazu gehören in Puerto Rico beispielsweise die Leptospirose und Chikungunya. 3) 2015 Jun;34(2):65-70.

Die Diagnosestellung einer Dengue-Infektion ist alleine aufgrund des klinischen Bildes schwierig. Entscheidend ist die PCR. 4) 2017 Apr 24;12(4):e0176233. doi: 10.1371/journal.pone.0176233.

Die Bildung von Antikörpern gegen das Dengue-Virus kann auf die Krankheit hinweisen, ist jedoch für die Akutdiagnostik nicht von Bedeutung, da die Antikörperbildung erst nach 10 – 14 Tagen einsetzt, das Risiko einer Dengue-assoziierten tötlichen Komplikation (Schock, innere Blutung) in den ersten 3 Tagen am höchsten ist. 5) 2016 May 20;10(5):e0004575. doi: 10.1371/journal.pntd.0004575.

Die Krankheit wird durch Nachweis des NS1-Antigens bzw. den Virusnachweis im Blut per PCR bestätigt.

Bei den klinischen Erscheinungsbildern ist zu bedenken, dass über die Aedes-Mücken auch eine Koinfektion mit Chikungunya-Fieber stattfinden kann [11], so dass es sinnvoll ist, auf beide Viren zu testen.

Der Nachweis einer Dengue-Infektion ist meldepflichtig.

Therapie

Eine spezifische Therapie des Dengue-Fiebers gibt es nicht. Die Behandlung erstreckt sich auf symptomatische Maßnahmen. Fiebersenkung, Behandlung der Kopf- und Gliederschmerzen. Bei schwerem Verlauf Einweisung in eine Klinik zur Schockbekämpfung, Behandlung von Blutungen, ggf. Dialyse und künstlichen Beatmung.

Doxycyclin scheint laut in-vitro-Untersuchungen eine hemmende Wirkung auf die Virusreprlikation auszuüben [12]. Es scheint damit zur Behandlung der ansonsten nicht ursächlich behandelbaren schweren Verläufe in Frage kommen zu können. Untersuchungen zur Wirksamkeit von Doxycyclin-Derivaten sind viel versprechend [13].

Auch Antimalariamittel mit Chinolinstruktur (wie Primaquin und Chloroquin) sind gegen Flaviviren wirksam; speziell Amodiaquin wird als vielversprechendes Medikament angesehen [14].

Vorbeugung

Die Maßnahmen beschränkten sich bisher hauptsächlich auf die Vorbeugung von Mückenstichen (Repellents, Moskitonetze). Eine wesentliche Maßnahme besteht in der Bekämpfung der Mückenausbreitung durch Beseitigung kleiner Wasseransammlungen nahe und in Wohngebieten (Pfützen, unkontrollierte und nicht abgedeckte Wasserbehälter etc.). Zudem werden biologische Maßnahmen zur Bekämpfung eingesetzt.

Die derzeitige Entwicklung von Impfstoffen berücksichtigt, dass sie vor jedem virulenten Typ des Dengue-Virus schützen muss [15]. Inzwischen ist für einen Impfstoff (CYD-TDV Dengue-Vaccine) durch eine Studie in 5 lateinamerikanischen Ländern der Nachweis erbracht worden, dass er Kinder innerhalb der 25-monatigen Nachbeobachtung wirksam vor einer Infektion mit den Dengue-Serotypen 1 bis 4 schützt bzw. ihren Verlauf mildert [16].


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Verweise

Literatur

  1. ? FEMS Immunol Med Microbiol. 2006 Jul;47(2):155-66
  2. ? Trends Microbiol. 2002;10(2):100–103. doi: 10.1016/S0966-842X(01)02288-0
  3. ? Arch Med Res. 2002;33(4):330–342. doi: 10.1016/S0188-4409(02)00378-8
  4. ? Epidemiologisches Bulletin des RKI 27/2007
  5. ? Mitteilung des Umweltbundesamts zum Klimawandel und Gesundheit
  6. ? J Virol. 2011 Sep;85(18):9478-85
  7. ? Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1171 Suppl 1:E36-41
  8. ? J Infect Dis. 2008 Feb 15;197(4):608-17
  9. ? Trop Med Health. 2011 December; 39(4 Suppl): 73–81
  10. ? PLoS Negl Trop Dis. 2008 October; 2(10): e304
  11. ? Epidemiologisches Bulletin des RKI 23/2009
  12. ? Arch Virol. 2014 Apr;159(4):711-8
  13. ? Trop Biomed. 2013 Dec;30(4):681-90
  14. ? Antiviral Res. 2014 Mar 27. pii: S0166-3542(14)00088-6
  15. ? Annu Rev Immunol. 2011;29:587-619
  16. ? N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):113-23


Literatur   [ + ]

1. FEMS Immunol Med Microbiol. 2006 Jul;47(2):155-66
2, 5. 2016 May 20;10(5):e0004575. doi: 10.1371/journal.pntd.0004575.
3. 2015 Jun;34(2):65-70.
4. 2017 Apr 24;12(4):e0176233. doi: 10.1371/journal.pone.0176233.