Neuroprotektion

Neuroprotektion bedeutet Verhinderung oder Verminderung einer Schädigung von Nervenzellen in Gehirn und Rückenmark sowie die Förderung ihrer Regeneration. Durch neuroprotektive Medikamente können Nervenschäden (Neuropathien) verhindert oder gelindert werden.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst

Neuroprotektion bedeutet Schutz von Nerven- und Gehirnzellen vor einer Schädigung. Die Forschung hat inzwischen eine Reihe von Substanzen gefunden, die helfen, eine solche Schädigung zu verhindern oder zu verringern oder sogar zu einer Funktionsbesserung zu verhelfen.

Dies ist insbesondere von Interesse, wenn es gilt, schädigenden Bedingungen, wie Medikamenten- oder Drogenwirkungen, entgegenzuwirken oder eine beginnende Demenz aufzuhalten.

Zu den Substanzen, die neuroprotektiv wirken, gehören viele Naturstoffe und auch körpereigene Stoffe. Auf ihrer Basis werden Medikamente entwickelt, die eine verstärkte Wirkung und verminderte Nebenwirkungen entfalten.

Pathophysiologie

Nervenschädigende Einflüsse wie Sauerstoffmangel, eine degenerative Erkrankung des Gehirns oder neurotoxische Medikamente werden durch Neuroprotektion vermindert oder aufgehoben.

  • Rolle des BDNF (brain derived neurotropic factor): Das Nervensystem bildet selbst einen Schutzmechanismus, den BDNF, der beispielsweise nach Verletzungen oder einem Sauerstoffmangel (z. B. im Randgebiet eines Hirninfarkts) lokal gebildet wird. Die Bildung des BDNF wird durch Östrogene gefördert. BDNF vermindert beispielsweise auch die neuronale Degeneration bei der HIV-Enzephalopathie [1].
  • Rolle der Mitochondrien [2]: Ein wesentlicher Mechanismus der Nervenzellschädigung ist oxidativer Stress, bei dem die Funktion der Mitochondrien im Mittelpunkt des Interesses steht. Östrogene stabilisieren die Mitochondrienfunktion und wirken damit neuroprotektiv.
  • Rolle der Gehirn-Aromatase [3]: Das Gehirn produziert lokales Östrogen durch die Wirkung der Gehirn-Aromatase.
  • Rolle der Östrogene [4]: Sowohl das zirkulierende (aus den Ovarien stammende) als auch das lokal in der Astroglia gebildete Östrogen erhöht den lokalen Östrogenspiegel so, dass die Auflösung geschädigter Nervenzellen (Apoptose) unterdrückt wird.
  • Rolle endogener Opioide [5]: Eine Hochregulation der im Gehirn gebildeten Opioide und der Delta-Opioid Rezeptoren (DOR) erhöht die Ischämietoleranz der Nervenzellen.
  • Rolle des Neuromelanins in der Substantia nigra: Sie sequestriert toxisches Eisen, Pestizide und andere toxische Substanzen und wirkt so neuroprotektiv (siehe auch unter Morbus Parkinson).

Inzwischen werden in tierexperimentellen Modellen Untersuchungen zur Schutzwirkung von Substanzen im Nervensystem durchgeführt, die zu einem therapeutischen Konzept bei Erkrankungen wie der Nervenschädigung beim Schlaganfall, dem Morbus Parkinson, der Alzheimer Krankheit, der multiplen Sklerose, der HIV-1-Enzephalopathie oder der Schizophrenie führen sollen. Dabei sind bei einer Reihe von Substanzen neuroprotektive Eigenschaften entdeckt worden (s. u.).

Neuroprotektive Substanzen

Der Schutz der Gehirns und des Nervensystems (Neuroprotektion) ist Ziel einer pharmakologischen Forschungsrichtung. Tiermodelle zur Testung der neuroprotektiven Wirkung von Substanzen sind beispielsweise eine Hirnschädigung durch Metamphetamin, durch Haloperidol, Glutamat oder die Ischämie bzw. der Sauerstoffmangel-Stress.

Unter den Neuroprotektiva sind eine Reihe physiologischer (körpereigener) und anderer Substanzen experimentell (Tierversuche, biochemische Untersuchungen, Studien an Zellen oder Zellkulturen) ins Blickfeld geraten:

  • Östrogene: Östrogene und Progesteron wirken neuroprotektiv z. B. bei der traumatischen Schädigung des Gehirns und des Rückenmarks 1)Brotfain E et al. Curr Neuropharmacol. 2016 Mar 9. [Epub ahead of print].
  • Resveratrol [6][7]: es wirkt möglicherweise über eine verstärkte mitochondriale Biogenese,
  • Curcumin [8]: es verhindert Zelluntergänge durch Apoptose bzw. stärkt die Autophagie. Es verhindert die neurotoxische Wirkung von Cisplatin [9] (siehe hier).
  • Karotinoide [10]: Retinolsäure und seine Derivate üben Effekte auf einige Neurotransmitter aus. Insbesondere erhöht es die  Überträgerfunktion cholinerger Neurone und hemmt die Bildung von Beta-Amyloid, was sich positiv auf z. B. den Morbus Alzheimer auswirken kann 2)Expert Rev Neurother. 2015 Mar;15(3):239-49 3)Neurochem Int. 2011 Oct;59(5):535-41. Retinolsäure befördert zudem die Reparatur von Genen, die für die Aufrechterhaltung der Synapsenstruktur im Gehirn zuständig sind 4)Neural Plast. 2016;2016:3707406. doi: 10.1155/2016/3707406..
  • Opioide [11]: eine Erhöhung der Delta-Opioid-Rezeptoren (DOR) im Gehirn und endogene Opioide vermögen die neuronale Toleranz gegenüber hypoxischem Stress (Sauerstoffmangel) zu erhöhen [12],
  • Leptin [13]: es wirkt möglicherweise über eine Reduktion des oxidativen Stresses,
  • Melatonin [14]: es wirkt wahrscheinlich antioxidativ, zudem verstärkt es die Antiapoptose bei ischämischer Zellschädigung [15]
  • Ginkgo biloba Extract (EGb 761): Er schützt vor dem schädigenden Effekt einer cerebralen Ischämie [16]
  • Vitamin E (in nanomolarer Konzentration [17]),
  • Valproinsäure 5)Curr Mol Pharmacol. 2009 Jan;2(1):95-109: es wirkt u. a. die Hemmung der Histon-Deacetylasen, so dass die Histone hyperacetyliert werden,
  • Erythropoetin: es verbessert bei Schizophrenie kognitive Funktionen und reduziert Haloperidol-induzierte Hirnschäden [18]. EPO induziert die Bildung von BDNF (brain derived neurotropic factor) und verhindert die Haloperidol-induzierte Verminderung des BDNF [19]. (Bei der Schizophrenie sind im Hippocampus sehr viel mehr EPO-Rezeptoren vorhanden als bei Kontrollen.)
  • Aktiviertes Protein C (APC): regt die Neubildung von Blutgefäßen an und auch die von Nervenzellen [20].
  • Tacrolimus: Es vermindert des neuronalen Schaden nach Schädigung mit Pilocarpin [21] oder nach Rückenmarksverletzung [22].
  • Entzündungshemmende Medikamente können möglicherweise die Aktivierung neuroinflammatorischer Gliazellen verhindern und damit neurodegenerative Prozesse (wie den Morbus Parkinson) unterdrücken [23].
  • Pregabalin schützt Cortex-Nervenzellen vor experimenteller Schädigung [24] und reduziert den Verlust von Nervenzellen im Mausmodell des Schlaganfalls [25].
  • Gabapentin schützt das Rückenmark [26] und das Gehirn [27] vor Ischämieschäden.
  • Donepezil ist nicht nur ein Cholinesterasehemmer sondern greift auch an anderen Stellen im Stoffwechsel des Gehirns an. Es verbessert die Gedächtnisleistung bei Alzheimer-Demenz und es führt zu einer erhöhten Regeneration von Purkinje-Zellen im Tiermodell der Niemann-Pick-Krankheit (siehe hier).
  • Inkretinmimetika (z. B. Liraglutid) wirken laut Tierversuchen degenerative Hirnerkrankungen (z. B. Morbus Alzheimer) entgegen und reduzieren die Plaque-Beladung (siehe hier).

Aussicht

Einige der neuroprotektiven Substanzen werden derzeit modifiziert, um „Nebenwirkungen“ zu minimieren und die neuroprotektive Wirkung zu erhalten oder zu steigern.

  • Das APC-Analogon 3K3A-APC wirkt neuroprotektiv, aber im Gegensatz zu APC (aktiviertes Protein C) nicht mehr blutungsfördernd. Es wird als mögliche neue Option zur Behandlung des ischämischen Schlaganfalls angesehen [28]. Es stimuliert zudem die Teilung und Differenzierung von fetalen menschlichen neuralen Stamm- und Vorläuferzellen [29].
  • Das Östrogen 17beta-Östradiol zeigt keine wesentliche Östrogenwirkung mehr, hat aber seine neuroprotektive Wirkung behalten [30]; dabei spielen die neuronalen Rezeptoren die entscheidende Rolle und nicht die Rezeptoren den Mikroglia [31].
  • Laquinimod ist ein Medikament, das neuroprotektiv wirkt. Es steigert BDNF. In Studien hat es sich gegen die Multiple Sklerose als wirksam erwiesen (siehe hier)

Eine wirksame Neuroprotektion kann eine breite Anwendung finden, sowohl bei der Behandlung von entzündlichen, hypoxischen oder traumatischen Hirnschäden als auch zur Erhaltung der zerebralen Leistungsfähigkeit bei degenerativen Erkrankungen (wie dem M. Alzheimer) oder dem „Altersabbau des Gehirns“.


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Verweise

Literatur

  1. ? Crit Rev Neurobiol. 2004;16(1-2):51-7
  2. ? Brain Res Rev. 2008 Mar;57(2):421-30
  3. ? Front Neuroendocrinol. 2009 Jul;30(2):106-18
  4. ? Steroids. 2009 Jul;74(7):555-61
  5. ? Sheng Li Xue Bao. 2009 Dec 25;61(6):585-92
  6. ? Saleh MC et al. Neuroscience 2009 Dec 26. [Epub ahead of print]
  7. ? Molecules. 2009 Dec 7;14(12):5054-102.
  8. ? Lin MS et al. J Surg Res. 2009 Aug 5. [Epub ahead of print]
  9. ? Exp Neurobiol. 2015 Jun;24(2):139-45
  10. ? Moon HI et al. Phytother Res. 2009 Dec 29. [Epub ahead of print]
  11. ? Cell Mol Life Sci. 2009 Nov;66(21):3505-16
  12. ? Sheng Li Xue Bao. 2009 Dec 25;61(6):585-92
  13. ? Molecules. 2009 Dec 7;14(12):5054-102.
  14. ? Molecules. 2009 Dec 7;14(12):5054-102.
  15. ? J Pineal Res. 2008 Jan;44(1):101-6
  16. ? Am J Chin Med. 2010;38(4):727-34
  17. ? Khanna S et al. J Neurochem. 2009 Dec 17. [Epub ahead of print]
  18. ? Mol Psychiatry. 2004 Jan;9(1):42-54
  19. ? Neuropsychopharmacology. 2008 Jul;33(8):1942-51
  20. ? Neurosurgery. 2010 Jan;66(1):165-71; discussion 171-2
  21. ? Chwiej J et al. J Biol Inorg Chem. 2009 Oct 28. [Epub ahead of print]
  22. ? Cell Mol Neurobiol. 2009 Sep;29(6-7):1045-51
  23. ? Curr Pharm Des. 2007;13(18):1925-8.
  24. ? Epilepsia. 2003 Jul;44(7):893-903
  25. ? Neurobiol Dis. 2011 Mar;41(3):624-9
  26. ? J Neurosurg Spine. 2011 Sep;15(3):228-37
  27. ? Pediatr Res. 2008 Jul;64(1):81-5
  28. ? Curr Pharm Des. 2012;18(27):4215-22
  29. ? J Neurosci. 2013 Apr 3;33(14):6181-90
  30. ? Ann N Y Acad Sci. 2005 Jun;1052:116-35.
  31. ? Elzer JG et al. J Cereb Blood Flow Metab.. [Epub ahead of print]


Literatur   [ + ]

1. Brotfain E et al. Curr Neuropharmacol. 2016 Mar 9. [Epub ahead of print]
2. Expert Rev Neurother. 2015 Mar;15(3):239-49
3. Neurochem Int. 2011 Oct;59(5):535-41
4. Neural Plast. 2016;2016:3707406. doi: 10.1155/2016/3707406.
5. Curr Mol Pharmacol. 2009 Jan;2(1):95-109