Entstehung des Morbus Crohn

Die Entstehung des Morbus Crohn, einer chronisch entzündlichen Darmkrankheit, wird durch neue Untersuchungen klarer. Eine abnorme Entzündungsreaktion der Darmschleimhaut hängt offenbar mit einer erheblich veränderten Keimbesiedlung des Darms (Mikrobiom) zusammen.  Eine genetische Empfänglichkeit (Prädisposition) bedeutet ein erhähtes Risiko für immunologische und entzündliche Fehlregulationen. Umweltfaktoren und speziell diätetische Faktoren und Darminfektionen können eine auslösende Rolle spielen.


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Rolle von Bakterien als Auslöser

Schon 1895 wurde eine Beobachtung des Deutschen Veterinärs H. A. Johne über eine chronische Darmerkrankung einer Kuh im Oldenburger Land veröffentlicht. Sie entsprach einer später als Morbus Crohn beim Menschen bekannten Erkrankung. Bereits damals wurde eine Infektion mit säurefesten Stäbchen, die den Tuberkulosebakterien verwandt waren, als Ursache ausgemacht. Johne bezeichnete die Erkrankung als “Pseudotuberkulöse Enteritis”; sie wurde später als Johne’s disease bekannt (nach 1)http://www.johnes.org/history/index.html. Die Analogie zum später bekannt gewordenen Morbus Crohn beim Menschen ist später unbeachtet geblieben.

Heute wird die Rolle von Mycobacterium avium ss. paratuberculosis (MAP), dem Auslöser der damaligen Rinderkrankheit 2) 2017 Nov 6;4:187. doi: 10.3389/fvets.2017.00187. , als Krankheitsauslöser verschiedener Autoimmunkrankheiten des Menschen, so auch des Morbus Crohn als weitgehend gesichert angesehen.

MAP vermehren sich intrazellulär und entgehen vielen Antibiotika, zudem können sie in Sporenform selbst Hitze überdauern (sie wurden selbst in pasteurisierter Milch nachgewiesen 3)Appl Environ Microbiol. 1996 Sep;62(9):3446-52) und werden fast ubiquitär gefunden.

Grundlage ihrer Pathogenität ist eine molekulare Mimikri zwischen Bakterienproteinen und menschlichen Proteinen (z. B. MAP 3865c und Znt8). Heute wird daher angenommen, dass eine suffiziente antibiotische Behandlung einen therapeutischen Durchbruch beim Morbus Crohn bringen könnte 4)Front Immunol. 2015 Mar 4;6:96. doi: 10.3389/fimmu.2015.00096. eCollection 2015.

Dysbiose

Die Keimbesiedlung des Darmkanals ist bei Crohn-Patienten gegenüber Gesunden verändert; während der aktiven Phase der Erkranung findet sich eine ausgeprägte “Dysbiose” (Fehlbesiedlung). Die Zahl der Bakterienarten nimm ab. Es kommt zu einer Verarmung anm Butyrat-produzierende Faecalibacterium prausnitzii und Roseburia. Dagegen sind andere Bakteriengruppen wie Enterobacteriaceae, zu denen Escherichia coli gehört, im Vergleich zu den Kontrollen erhöht. Die Häufigkeit dieser Keimarten korrelieren mit dem Schweregrad der Erkrankung. 5) 2014 May;146(6):1489-99. doi: 10.1053/j.gastro.2014.02.009 Wenn die Entzündungsphase durch Therapie überwunden wird, normalisiert sich das Mikrobiom (die Keimzusammensetzung) wieder. 6) 2018 Oct 10;10:44. doi: 10.1186/s13099-018-0265-6.

Genetische Disposition

Patienten mit einem Morbus Crohn weisen in ihrer Blutsverwandtschaft übernormal viele Mitglieder mit einer chronisch entzündlichen Darmkrankheit, anderen Autoimmunkrankheiten oder Auffälligkeiten im Immunsystem auf, so dass eine genetische Prädisposition schon lange angenommen wurde.

NOD2-Mutation: in einer Schwedischen Studie fand sich eine Crohn-Konkordanz von 50% bei monozygoten Zwillingen [1]. Als eine wesentliche Ursache wurde eine Mutation des NOD2-Gens identifiziert.

Das NOD2-Gen kodiert für einen intrazellulären „bacterial pattern „-Rezeptor (PRR) und wirkt sich auf die Bildung von „Defensinen“ und weiterer Abwehrstoffe aus. Alpha-Defensine werden als Reaktion auf mikrobielle Stimuli durch Paneth’sche Körnerzellen in den Krypten der Kolonschleimhaut gebildet und zum Darmlumen hin abgegeben [2]. Sie beeinflussen die bakterielle Zusammensetzung in der Darmschleimhaut; umgekehrt beeinflussen die Darmbakterien die Bildung der Defensine [3]. NOD2 wird daher als die Spitze eines Schutzprogramms angesehen, welches das empfindliche Gleichgewicht zwischen dem Darmepithel und der Schleimhautflora reguliert [4].

Das NOD2-Gen befindet sich auf Chromosom 16, das als “Caspase recruitment domain” identifiziert wurde (CARD15). CARD15-Mutationen führen zu einer Erhöhung des Crohn-Risikos. Das Crohn-Risiko für den Zwilling eines Crohn-Patienten, der zwei CARD15-Mutationen trägt und raucht, beträgt etwa 35%; hingegen liegt das Risiko ohne CARD15-Mutationen und ohne Rauchen bei 2% [5].

NOD2 reguliert die Konzentration von DMBT1 (einem sezernierten Cysteine-reichen Protein)[6], das Pathogene binden kann. Das NOD2-System wird als antibakterieller Erkennungsmechanismus angesehen, das zur Bekämpfung eingedrungener Bakterien erforderlich ist. Es schützt die Schleimhaut und verhindert Entzündungsreaktionen. Eine gestörte NOD2-Funktion führt zu einer veränderten zellulären Abwehr eingedrungener Bakterien, d.h. zu einer gestörten Autophagie [7] trägt entscheidend zur Pathogenese des Morbus Crohn bei [8]. [9].

Gestörte Autophagie: Bei der Suche nach weiteren Ursachen einer gestörten bakteriellen Abwehr wurden Polymorphismen in den Autophagie-Genen ATG16L und IRGM gefunden, die darauf schließen lassen, dass ganz generell ein Defekt des zellulären Abwehrsystems zu einer Crohn-Prädisposition führt [10]. (Mehr zur Autophagie siehe hier.

Weitere genetische Ursachen: Neben NOD2/CARD15 wurden durch genetische Untersuchungen weitere Krankheits-Loci identifiziert, die bei der Entstehung des M. Crohn wie auch der Colitis ulcerosa eine Rolle spielen; einige von ihnen spielen auch bei anderen Krankheiten, wie dem Morbus Bechterew und der Psoriasis, eine Rolle [11][12].

Immunologische Phänomene

Immunologische Phänomene: Bei Patienten mit M. Crohn finden sich Antikörper gegen Membranproteine von E. coli (gegen Porin C, Anti-OmpC) und gegen Saccaromyces cerevisiae, allerdings unregelmäßig [13]. Oft sind ANCA positiv. In einer neueren Studie wurden Assoziationen gefunden zwischen Antikörpern gegen bakterielle Flagellen (Flagelline) und Erkrankungen des Dünndarms an M. Crohn. Bei ihnen lag auch eine Assoziation mit NOD2-Mutationen vor.

Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA) waren korreliert mit Crohn-Fisteln [14]. Solche Antikörper könnten diagnostische Bedeutung für die Erkennung des Risikos eines komplizierten Verlaufs erlangen und helfen, den Morbus Crohn besser von der Colitis ulcerosa zu differenzieren [15].

Permeabilitätsstörung der Darmschleimhaut

Bakterieninvasion durch Permeabilitätsstörung der Darmschleimhaut: Eine gestörte Permeabilität der Schleimhaut scheint ätiologisch (für die Entstehung der Erkrankung) bedeutsam zu sein. Auch Verwandte von Crohn-Patienten haben eine erhöhte Bereitschaft, mit einer Permeabilitätsstörung zu reagieren. Sie reagieren auf ASS mit deutlich gestörter Permeabilität.

Die natürliche Toleranz gegenüber der normalen Darmflora ist bei erhöhter Permeabilität durchbrochen; es finden sich Antikörper bei Crohn-Erkrankten gegen bakterielle Allergene.

Die Evidenz, dass der Morbus Crohn durch Bakterien ausgelöst wird, nimmt zu. Der Hauptkandidat ist Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP), das in Tieren Johne´s disease hervorruft [16][17]. Ganz entsprechend wird angenommen, dass Makrolid-Antibiotika, die gegen MAP wirksam sind, zu einer Heilung führen müssten [18]. Studien hierzu fehlen.

Ein kritischer Aspekt der immunmodulierenden Therapie des M. Crohn liegt darin, dass die dafür verwendeten Medikamente das Risiko für eine Infektion mit MAP erhöhen, die wiederum die Krankheit befördern. 7) 2018 Jul 7;24(25):2764-2775. doi: 10.3748/wjg.v24.i25.2764.

Weitere Einflussfaktoren

  • Antibiotika erhöhen das Risiko der Entstehung eines Morbus Crohn (1,74-fach), nicht dagegen einer Colitis ulcerosa (1,08-fach). Antibiotika erhöhen besondere bei Kindern das IBD-Risiko (2,75-fach. Am höchsten ist es für Metronidazol (5,01-fach) und Fluorochinolone, nicht dagegen für Penicillin [19].
  • Kaiserschnitt: Kinder, die durch Kaiserschnitt auf die Welt kommen, haben laut Auswertung verschiedener Studien ein bis 1,7-fach erhöhtes Risiko für einen Morbus Crohn [20].

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Verweise

Morbus Crohn – Kompendium

Patienteninfos

 

Literatur

Übersicht: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(8): 123-133

  1. ? Gastroenterology 2003; 124:1767–1773
  2. ? Cell Mol Life Sci. 2011 Jul;68(13):2215-29
  3. ? Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:15813–15818
  4. ? J Immunol. 2007 Jun 15;178(12):8203-11
  5. ? J Med Genet. 2007 Nov;44(11):689-94
  6. ? J Immunol. 2007 Jun 15;178(12):8203-11
  7. ? Autophagy. 2010 Apr;6(3):412-4
  8. ? Gastroenterology. 2007 Nov;133(5):1499-509
  9. ? PLoS One. 2013 Nov 5;8(11):e77773. doi: 10.1371/journal.pone.0077773
  10. ? J Innate Immun. 2013;5(5):434-43
  11. ? Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Sep 11;104(37):14747-52
  12. ? Nature. 2012 Nov 1;491(7422):119-24
  13. ? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007 Oct;45(4):409-13
  14. ? Inflamm Bowel Dis. 2009 Sep;15(9):1358-67
  15. ? Inflamm Bowel Dis. 2013 May;19(6):1139-48
  16. ? Epidemiol Infect. 2007 Oct;135(7):1057-68
  17. ? J Clin Microbiol. 2007 Dec;45(12):3883-90
  18. ? Lancet Infect Dis 2003; 3: 507-514
  19. ? Am J Gastroenterol. 2014 Sep 16. doi: 10.1038/ajg.2014.246. [Epub ahead of print]
  20. ? Scand J Gastroenterol. 2014 Jul;49(7):834-44

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

1. http://www.johnes.org/history/index.html
2. 2017 Nov 6;4:187. doi: 10.3389/fvets.2017.00187.
3. Appl Environ Microbiol. 1996 Sep;62(9):3446-52
4. Front Immunol. 2015 Mar 4;6:96. doi: 10.3389/fimmu.2015.00096. eCollection 2015
5. 2014 May;146(6):1489-99. doi: 10.1053/j.gastro.2014.02.009
6. 2018 Oct 10;10:44. doi: 10.1186/s13099-018-0265-6.
7. 2018 Jul 7;24(25):2764-2775. doi: 10.3748/wjg.v24.i25.2764.