CSE-Hemmer

CSE-Hemmer ist das Akronym für Cholesterin-Synthese-Enzym-Hemmer (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer). Die HMG-CoA-Reduktase ist das für die Cholesterinsynthese geschwindigkeitsbestimmende Schlüsselenzym, das die Bildung von Mevalonsäure aus HMG-CoA kontrolliert. CSE-Hemmer vermögen durch Hemmung dieses Enzyms die Cholesterin-Konzentration im Blut zu senken.

CSE-Hemmer werden oft auch als “Statine” zusammengefasst. Sie stehen seit 1987 zur Behandlung der Hypercholesterinämie zur Verfügung. Neben der Cholesterin senkenden Eigenschaft beeinflussen sie Entzündungsvorgänge und die Entwicklung einiger Tumore, was neue Indikationsfelder eröffnet (siehe hier).

Wirkung der CSE-Hemmer

CSE-Hemmer senken den Cholesterinspiegel im Blut, wobei hauptsächlich das LDL-Cholesterin betroffen ist. HDL-Cholesterin dagegen wird gering bis mäßig erhöht.

Inzwischen ist eine Reihe von Effekten der CSE-Hemmer bekannt, die über den eigentlich Cholesterin-senkenden Effekt hinausgehen:

  • Antiinflammatorische Wirkung an Blutgefäßen durch Verringerung der Expression verschiedener Matrix-Metallproteinasen (MMP) in Atheromatoseplaques [1],
    • Durch Plaque-Stabilisierung Senkung kardialer Ereignisse bei Koronarpatienten innerhalb des ersten Jahres um >70%, Verbesserung des Überlebens beim akuten Herzinfarkt [2],
    • Stabilisation der Endothelfunktion; CSE-Hemmer wirken der Verdickung von Intima und Media von Arterien entgegen (messbar sonographisch an der Arteria carotis), *Hemmung der Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen,
    • Vorbeugung bzw. Senkung des Risikos von Vorhofflimmern, z. B. nach einem Herzinfarkt, was dem antientzündlichen und antioxidativen Effekt der CSE-Hemmer zugeschrieben wird (Beispiel Simvastatin [3]),
  • Modulation der Immunantwort,
  • Stimulation des Knochenwachstums (wenn im Tierexperiment zusammen mit Kalziumsulfat verabreicht [4]),
  • Senkung der Cholesterinausscheidung in die Galle und möglicherweise Vorbeugung einer Cholelithiasis [5],
  • Senkung des allgemeinen Tumorrisikos [6], möglicherweise – nach in-vitro-Versuchen – mitbedingt durch Hemmung der Glukoseaufnahme in bestimmte Tumorzelllinien [7].

Einzelne CSE-Hemmer

(Auswahl)

Simvastatin

Simvastatin (z. B. Zocor, Denan) ist derzeit der gebräuchlichste CSE-Hemmer (Dosierungen von 5 – 80 mg). Es wird in der Leber überwiegend über das CYP3A4-System abgebaut und kann mit anderen Medikamenten interferieren, die ebenfalls dort abgebaut werden (siehe unter Medikamentenstoffwechsel). Wenn andere Medikamente dort bevorzugt abgebaut werden, kann Simvastatin kumulieren und trägt daher die – wenn auch geringe – Gefahr einer myopathischen Nebenwirkung bis hin zur Rhabdomyolyse in sich. Es wird bei Neubeginn einer Therapie mit CSE-Hemmern wie Simvastatin auf Muskelbeschwerden und muskuläre Schwäche zu achten sein.

Fluvastatin (Locol, Cranoc)

Dosierung 20 – 80 mg/d, Locol XL ist ein Retardpräparat mit der 1x/d-Dosierung.

Fluvastatin wird ganz überwiegend über das Cytochrom-2C9-System abgebaut, ein kleiner Teil über die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4, CYP2C8 und CYP2D6.

Bei einer Dosis von 2×40 mg kann eine Senkung des Cholesterin-Spiegels im Blut um 24% erzielt werden, von LDL-Cholesterin um 33%, der Triglyceride um 13%.

Es bestehen kaum Interferenzen mit Medikamenten, die überwiegend über das CYP3A4-System abgebaut werden, daher ist mit keiner wesentlichen Erhöhung der Serumspiegel, wie bei Lovastatin (Mevinacor) und Simvastatin (Zocor, Denan) zu rechnen. Fluvastatin kann daher zur Senkung des Cholesterin dienen, wenn andere CSE-Hemmer wegen Nebenwirkungen abgesetzt werden müssen.

Cerivastatin (Lipobay)

Cerivastatin zeichnet sich durch hohe Plasmaeiweißbindung und niedrige Dosierung aus; es sollte ähnlich gut bezüglich Wirkung und Nebenwirkungen wie Fluvastatin sein, hat jedoch in Kombination mit Fibraten offenbar eine erhöhte Rate an myopathischen Nebenwirkungen (auch Todesfälle sin beschrieben) hervorgerufen, so dass das Präparat schon früh (8/2001) zurückgezogen worden ist.

Atorvastatin (Sortis)

Atorvastatin bewirkt eine sehr gute Lipidsenkung incl. der Triglyzeride und hat zudem relativ geringe Nebenwirkungen. Es wird zum Teil über CYP3A4 verstoffwechselt.

Pravastatin (Pravasin, Liprevil)

Pravastatin ist unter den häufig verordneten Statinen das einzige hydrophile Statin; es wird ebenfalls z.T. über CYP3A4 verstoffwechselt

Rosuvastatin

Rosuvastatin (Crestor®) gehört zu den wirksamsten CSE-Hemmern. Es ist mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen (Rhabdomyolysen, Nierenversagen) zu rechnen.

Interferenz am Cytochrom P450

Die meisten SCE-Hemmer interferieren mit dem Stoffwechsel anderer Medikamente am Cytochrom P450 (siehe unter Medikamentenstoffwechsel). Für die Koadministration mit CYP3A4-Substraten eignen sich Fluvastatin und Cerivastatin; weniger geeignet sind Lovastatin (Mevinacor) und Simvastatin (Zocor, Denan); unsicher sind in dieser Beziehung Atorvastatin und Pravastatin.

Vergleichende Wirkung der CSE-Hemmer

In einer Metaanalyse wurde der Effekt verschiedener CSE-Hemmer in einer Dosis von 40 mg auf die Senkung von LDL-Cholesterin untersucht [8]:

  • Fluvastatin 27%,
  • Pravastatin 29%,
  • Lovastatin 37%,
  • Simvastatin 37%,
  • Atorvastatin 49%,
  • Rosuvastatin 53%.

Kombinationstherapie

Zur Behandlung einer Hypercholesterinämie bietet sich die Kombination eines CSE-Hemmers mit einem Cholesterin-Resorptionshemmer an [9][10]. Auf diese Weise kann die Dosierung des CSE-Hemmers und damit sein Nebenwirkungsrisiko deutlich reduziert werden.

Verweise

Literatur

  1. ? EXS. 2012;103:209-79
  2. ? Eur Heart J. 2006 Aug;27(15):1799-804
  3. ? Yu T et al. J Appl Physiol. 2012 Sep 13. [Epub ahead of print]
  4. ? J Pharmacol Sci. 2007 Aug;104(4):384-6
  5. ? Hepatology 1999; 30: 14-20; J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: 871-879
  6. ? Prev Chronic Dis. 2012 Aug;9:E137. doi: 10.5888/pcd9.120005
  7. ? Neoplasia. 2012 Apr;14(4):311-23
  8. ? Vascular Health and Risk Management 2009:5 369–376
  9. ? Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):267-78.
  10. ? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009 Apr;16(2):183-8