Idelalisib

Idelalisib (Zydelig®) ist der erste Vertreter der neuen Gruppe der Pl3K-Hemmer, der zur Behandlung schwer therapierbarer B-Zell-Neoplasmen global zugelassen ist 1)Drugs. 2014 Sep;74(14):1701-7. Kombinationen mit anderen Tumormitteln sind hoch risikobelastet.


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Wirkungsweise

Idelalisib erzielt seine Wirkung über die hochspezifische und selektive Beeinflussung der Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kδ-Kinase, PI3K p110 Isoform δ), die eine zentrale Rolle für die Entstehung von B-Zell-Lymphomen spielt und bei ihnen hyperaktiviert ist 2)Clin Cancer Res. 2015 Apr 1;21(7):1537-42.

Ein wichtiger Effekt der Substanz scheint darin zu bestehen, dass sie eine wesentliche Fähigkeit der CLL-Tumorzellen hemmt, nämlich die Aktivität des körpereigenen Abwehrsystems gegen die Tumorzellen (der zytotoxischen T-Zellen)  zu unterdrücken. So wird in gewissem Ausmaß die Krebsabwehr des Körpers wieder gesteigert 3)PLoS One. 2017 Mar 3;12(3):e0172858. doi: 10.1371/journal.pone.0172858..

(Interessanterweise spielt eine Anomalie des Pl3K-Signalwegs auch eine Rolle beim Autismus und der Schizophrenie, da er die Bildung von Synapsen beeinflusst 4)Mol Cell Ther. 2016 Feb 11;4:2. doi: 10.1186/s40591-016-0047-9. )

Indikationen

Zu den Indikationen von Idelalisib zählen die Relapse eines

  • follikulären Lymphoms,
  • einer chronisch lymphatischen Leukämie (CLL, in Kombination mit Rituximab) und das
  • kleinzellig lymphozytische Lymphom 5)Clin Cancer Res. 2015 Apr 1;21(7):1537-42.

In der EU wurde es auch als Erstlinientherapie der CLL mit schlechter Prognose (mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation) zugelassen.

Ansprechen weiterer Tumore

Eine Studie weist nach, dass auch das klassische Hodgkin-Lymphom anspricht: bei einem Relaps in 20% und mit einem mittleren progressionsfreien Überleben von 2,3 Monaten 6)Ann Oncol. 2017 Jan 24. doi: 10.1093/annonc/mdx028. Untersuchungen zeigen, dass auch andere Krebsarten auf Idelalisib ansprechen. Beim Kolonkarzinom beispielsweise erhöht es die Apoptose (Selbstzerstörung) der Krebszellen 7)Oncotarget. 2017 Jan 24;8(4):6102-6113. doi: 10.18632/oncotarget.14043.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen Diarrhö, Müdigkeit, Husten und Fieber. Auch seltene schwere Komplikationen wie Darmperforation und schwere Lebertoxizität wurden berichtet 8)Do B et al. Am J Health Syst Pharm. 2016 Mar 1. pii: e99..

Idelalisib wird in Studien an Lymphomen oft in Kombination mit anderen Tumortherapeutika, wie Rituximab und Lenalidomid, verwendet. Solche Kombinationen wird eine hohe Toxizität festgestellt. Es treten gehäuft Sepsis, hohes Fieber (Pyrexie) und Erhöhungen der Leberwerte auf. Es wird darauf hingewiesen, dass solche Kombinationen nicht außerhalb klinischer Studien erfolgen sollten 9)Lancet Haematol. 2017 Apr;4(4):e176-e182. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30028-5.

Auch eine Kombination mit Bendamustin und Rituximab (zur Behandlung einer refraktorischen CLL) ist bezüglich schwerer Komplikationen (in 68% vs. 44% in der Placebogruppe) kritisch. Es traten hochgradige Neutropenie (in 60%), Thrombozytopenie, Infektionen (in 40%), Pneumonie und Pyrexie auf 10)Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):297-311. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30671-4. .

Die Kombination mit Ofatumumab, einem Zweitgenerations Antikörper gegen CD20, bei der Behandlung der refraktären CLL ist offenbar besser verträglich; eine schwere Neutropenie trat in einer Studie nur in 16%, eine Pneumonie in 8% und eine Thrombozytopenie in 7% auf 11)Lancet Haematol. 2017 Mar;4(3):e114-e126. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30019-4..

Verweise

 


Literatur   [ + ]

1. Drugs. 2014 Sep;74(14):1701-7
2, 5. Clin Cancer Res. 2015 Apr 1;21(7):1537-42
3. PLoS One. 2017 Mar 3;12(3):e0172858. doi: 10.1371/journal.pone.0172858.
4. Mol Cell Ther. 2016 Feb 11;4:2. doi: 10.1186/s40591-016-0047-9
6. Ann Oncol. 2017 Jan 24. doi: 10.1093/annonc/mdx028
7. Oncotarget. 2017 Jan 24;8(4):6102-6113. doi: 10.18632/oncotarget.14043
8. Do B et al. Am J Health Syst Pharm. 2016 Mar 1. pii: e99.
9. Lancet Haematol. 2017 Apr;4(4):e176-e182. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30028-5
10. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):297-311. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30671-4.
11. Lancet Haematol. 2017 Mar;4(3):e114-e126. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30019-4.