Aptamere

Aptamere sind einzelsträngige DNA- oder RNA-Oligonukleotide, die je nach ihrer dreidimensionalen Struktur ähnlich wie Antikörper hoch spezifisch und hoch affin an andere Moleküle binden können. Sie binden auch an solche Moleküle mit hoher Affinität und Spezifität, die nur schwach immunogen sind, und die daher mit Hilfe von Antikörpern kaum erfassbar sind, was sie für viele Anwendungen vorteilhaft erscheinen lassen. Daher werden spezifische Aptamere, die gegen den Abbau durch Nucleasen resistent sind, zu analytischen oder therapeutischen Zwecken entwickelt und auch für die Sichtbarmachung von Strukturen verwendet. [1][2]. Sie haben die Vorteile, theramostabil und nicht antigen (immunogen) wirksam zu sein.

Therapeutische Perspektiven

Inzwischen sind eine große Anzahl von Aptameren entwickelt worden, so beispielsweise gegen Gerinnungsfaktoren, verschiedene Selectine oder Hormone wie Vasopressin. Folgende Beispiele seien angeführt:

  • Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration: Der vaskuläre epitheliale Wachstumsfaktor (VEGF)-165 ist eine Isoform des VEGF, die für die Entwicklung einer pathologischen Gefäßneubildung bei der Makuladegeneration im Alter verantwortlich ist. Das Aptamer gegen den VEGF-165 hemmt die Neovaskularisation. Es ist als Macugen™ in den USA im Handel [3].
  • Therapie der HIV-Infektion: Spezifische Aptamere, die HIV-infizierte Zellen über das HIV-Hüllprotein gp120 erkennen, können Medikamente an der Ort der gewünschten Wirkung bringen, so beispielsweise synthetische kleine „interfering RNA’s (siRNAs)“, welche eine sequenzspezifische Degradation von HIV-RNA’s bewirken [4]. Die HIV-Replikation wird dadurch erheblich unterdrückt; was wiederum einen Abfall der CD4-Helferzellen verhindert. Das Aptamer alleine bereits wirkt sich in dieser Weise aus; die Wirkung zusammen mit den siRNA’s ist jedoch über mehrere Wochen und ist damit deutlich anhaltender. Diese neue Therapieoption wird als ein attraktiver, nicht toxischer Fortschritt in der Therapie der HIV-Erkrankungen angesehen [5].
  • Krebstherapie:
    • Ovarialkarzinom: Inzwischen weisen verschiedene Untersuchungen auf eine potenzielle Bedeutung von Aptameren bei der Behandlung von Krebs. So wurde ein Aptamer konstruiert, welches an das Oberflächenprotein MUC1 von Tumorzellen eines Ovarialkarzinoms bindet und mit einem antitumorösen Prinzip (miR-29b) gekoppelt ist. Es konnte gezeigt werden, dass OVCAR-3-Zellen spezifisch angesteuert wurden und dort eine Apoptose (programmierter Zelltod) induziert wurde [6].
    • Retinoblastom: Ein Marker für Zellen des Retinoblastons ist das epitheliale Adhäsionsmolekül EpCAM [7]. Ein chimäres Molekül aus Doxyrubicin und dem RNA-Aptamer gegen EpCAM bringt das Chemotherapeutikum Doxyrubicin selektiv zu den Tumorzellen des Retinoblastoms und hemmt ihre Zellproliferation ohne unerwünschte Nebeneffekte [8]. Da EpCAM auf der Zelloberfläche der meisten Tumore exprimiert wird [9], kann dieser Therapieansatz möglicherweise auch für andere Tumore sinnvoll sein.
    • Brustkrebs: HER2 (human epithelial growth factor receptor 2) ist ein Tumormarker, der bei 20-30% der Mammakarzinome positive ist und eine erhöhte Malignität anzeigt. Der Tumor wird häufig gegen den Anti-HER2-Antikörper Trastuzumab resistent. Ein chimäres Molekül aus Doxorubicin und dem HER2-Aptamer entlässt das Chemotherapeutikum selektiv an HER2-positiven Zellen des Mammakarzinoms in vitro. Es wird auf ein mögliches therapeutisches Potenzial geschlossen [10].
    • Immunabwehr von Tumorzellen: Tumorzellen werden oft vom Immunsystem des Körpers nicht erkannt und können nicht von ihm eliminiert werden. In einer Arbeit wird von einem Aptamer berichtet, welches gegen den IL-4-Rezeptor-alpha (IL4Ra, CD124) gerichtet ist. Die Blockade des IL4Ra-Signalwegs führte im Tierexperiment zu einer Depletion von Suppressorzellen aus dem Knochenmark und tumorassiziierter Makrophagen, die beide eine Anti-Tumorwirkung von T-Lymphozyten und damit den durch diese Zellen vermittelten „Immunescape“ von Tumorzellen hemmen [11].
    • Induktion einer selektiven Apoptose: Ziel eines Prinzips der Krebs-Therapie ist die Induktion des programmierten Zelltodes. Der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) spielt für Wachstum und Ausbreitung vieler Tumore eine entscheidende Rolle, so für das Mammakarzinom, das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom und Gliome des Gehirns. Ein RNA-Aptamer, welches spezifisch an EGFR bindet, hemmt den EGFR-abhängigen Signalweg und führt zur Apoptose. Es werden auch Tumorzellen erfasst, die EGFR nur schwach exprimieren und gegen die meist verwendeten EGFR-Inhibitoren wie Cetuximab resistent sind [12].
    • Hemmung einer Metastasierung: Viele Tumore zeigen eine Überexpression von Selectin; ihre Zellen können so leicht an Endothelzellen des Blutgefäßsystems binden. Aptamere, die diese Bindung verhindern, könnten zur Vermeidung einer Metastasenbildung dienen [13].
    • Lokaltherapie gefäßreicher Tumore: Liposomen mit E-Selectin-spezifischem Aptamer akkumulieren in gefäßreichen Tumoren. Sie können zum Transport tumorspezifischer Medikamente dienen [14].

Verweise

Literatur

  1. ? Front Genet. 2012;3:234. doi: 10.3389/fgene.2012.00234.
  2. ? Nucleic Acid Ther. 2012 Dec;22(6):371-9. doi: 10.1089/nat.2012.0377.
  3. ? Nat Rev Drug Discov. 2006 Feb;5(2):123-32
  4. ? Gene Ther. 2011 Dec;18(12):1134-8. doi: 10.1038/gt.2011.149.
  5. ? Sci Transl Med. 2011;3:66ra66. doi: 10.1126/scitranslmed.3001581. 3/66/66ra6 [pii]
  6. ? Target Oncol. 2012 Dec;7(4):217-25. doi: 10.1007/s11523-012-0236-7
  7. ? Mol Vis. 2012;18:290-308
  8. ? Mol Vis. 2012;18:2783-95. Epub 2012 Nov 22
  9. ? Cancer Biol Ther. 2003 Jul-Aug;2(4):320-6
  10. ? J Transl Med. 2012 Jul 20;10:148. doi: 10.1186/1479-5876-10-148.
  11. ? Cancer Res. 2012 Mar 15;72(6):1373-83. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2772
  12. ? PLoS One. 2011;6(9):e24071. doi: 10.1371/journal.pone.0024071.
  13. ? PLoS One. 2010 Sep 30;5(9). pii: e13050. doi: 10.1371/journal.pone.0013050.
  14. ? Oncotarget. 2011 Apr;2(4):298-304