Fingolimod

Fingolimod ist das erste oral verfügbare Medikament zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS). Es ist als Gilenya® im Handel. Mit Fingolimod können Patienten behandelt werden, die auf Interferon beta-1a (IFN?-1a ) nicht oder unzureichend ansprechen und einen progredienten, hochaktivem Verlauf haben. Die Wirkung beruht wahrscheinlich hauptsächlich auf einer Reduktion von immunaktiven Lymphozyten im Gehirn. Wegen einem möglicherweise gering erhöhten Risiko der Reaktivierung einer Virusenzephalitis sollte die Therapie sehr gut überwacht werden.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Fingolimod ist ein orales Medikament zur Therapie der rezidivierenden multiplen Sklerose (MS), nicht der primär progressiven Verlaufsform. Es hemmt bestimmte Immunzellen (Lymphozyten) daran, im Gehirn gegen Nervengewebe aktiv zu werden und beugt damit dort einer Entzündung vor. In einer Studie blieben etwa 2/3 der Patienten innerhalb von 3 Jahren frei von neuerlichen MS-Schüben. Offenbar wird Fingolimod relativ gut vertragen; allerdings werden in einer Studie auch verschiedene Nebenwirkungen wie erhöhte Leberwerte, Herzrhythmusstörungen, Herpes und Hautkrebs erwähnt.

Wirkmechanismus

Fingolimod (früher FTY720) ist ein strukturelles Analogon des natürlichen Sphingosins und wirkt als ein funktioneller Modulator des Sphingosin 1-Phosphat-Rezeptors (S1P-Rezeptor-Modulator), eines Lysophospholipidrezeptors [1][2].

Fingolimod wird im Körper zum aktiven Metaboliten FTY720-P phosphoryliert [3]. Dieser wirkt als Agonist an 4 von 5 bekannten Lysophospholipidrezeptoren; aber auch antagonistische Effekte werden beobachtet.

Fingolimod hemmt über die auf der Oberfläche von Lymphozyten befindlichen SP1-Rezeptoren die Auswanderung von Immunzellen aus lymphatischem Gewebe: S1P-Rezeptoren (5 Subtypen) werden ubiquitär im Körper auf verschiedenen Zelltypen gefunden, so in Blutgefäßen, im Herzen, im Gehirn oder auf Leukozyten [4]. Zu ihnen gehören solche auf Lymphozyten; über sie wird ihre Auswanderung (Rekrutierung speziell von T-Lymphozyten) aus lymphatischem Gewebe im Bedarfsfall reguliert [5]. Fingolimod hemmt diese Freisetzung. Es wird angenommen, dass seine positive Wirkung auf die MS zumindest zum Teil auf diesem Effekt beruht. Im Blut von Patienten mit MS, die mit Fingolimod behandelt werden, ist die Zahl der Lymphozyten, die IL-17 produzieren, gegenüber unbehandelten Patienten reduziert [6].

Fingolimod vermag die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und, da sich S1P-Rezeptoren finden auch im Gehirn befinden, dort eine direkte Wirkung zu entfalten. Über diese Rezeptoren wird eine Reihe von Funktionen reguliert, die bei der MS gestört sind, inklusive einer Neurogenese und Astrozyten-Migration. Es wird daher vermutet, dass Fingolimod einen direkt neuroprotektiven Effekt entfaltet, auf den der positive Effekt bei der Behandlung des MS wesentlich zurückzuführen ist [7][8][9].

Studien

  • In einer Einjahresstudie [10] an 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender Multiplen Sklerose mit zufälliger Verteilung zu einen Arm mit oralem Fingolimod (1.25 or 0.5 mg) und einem mit der etablierten Therapie mit Interferon beta-1a (wöchentlich 30 microg intramuskulär) wurde festgestellt, dass Fingolimod in beiden Dosen bezüglich der Relapshäufigkeit und MRT-Befund signifikant besser abschnitt als Interferon (pro Jahr 0,20 und 0,16 vs. 0,33). In der 1,25-mg- Fingolimod-Gruppe kam es zu zwei fatalen Komplikationen (disseminierter Zoster und Herpes-Encephalitis). Unter den anderen nicht-fatalen Nebenwirkungen und Komplikationen werden Herpesinfektionen, Bradycardie, av-Block, Hypertonie, Makula-Ödem der Augen, Hautkrebs und erhöhte Leberenzyme aufgezählt. Es wird betont, dass länger dauernde Studien zur Sicherheit und Effizienz des Medikaments erforderlich seien.
  • In einer Phase-2-Studie [11] zur oralen Fingolimod-Therapie (1,25 oder 5 mg tgl. + nach 1 Jahr nur 1,25 mg tgl.) der rezidivierenden Multiplen Sklerose wird ein anhaltend guter Effekt festgestellt. Die jährliche Relapsrate lag bei 0.20-0.21 und nach 3 Jahren waren 68-73% relapsfrei. Als häufigste Nebenwirkungen und Komplikationen wurden Nasenracheninfekte (34%), Kopfschmerzen (30%) und Grippe (18%) angegeben. Schwere Nebenwirkungen betrafen Hautkrebs und Infektionen. Nach 6 Monaten waren die Aktivitätszeichen und MRT-Befunde meist nur gering ausgeprägt und blieben es über die drei Jahre der Beobachtung. Die Verträglichkeit wird für die meisten Patienten als allgemein gut angegeben. Der Beobachtungszeitraum wird verlängert.
  • Fingolimod bewirkt (im Gegensatz zum MS-Rezidiv) laut einer Phase-III-Studie keine überzeugende Verlangsamung des Verlaufs einer primär progressiven Multiplen Sklerose 1)Lancet 2016; 387: 1075-1084.

Verweise

Literatur

  1. ? J Biol Chem 2002;277(24):21453–21457
  2. ? J Biol Chem 2002; 277:21453–21457
  3. ? FEBS Lett 2003; 554:189–193
  4. ? Clin Neuropharmacol. 2010; 33(2): 91–101
  5. ? Nature 2004;427(6972):355–360 Nat. Immunol 2007;8(12):1295–1301
  6. ? Mult Scler 2008;14:S234
  7. ? J Neurochem. 2007 Aug;102(4):1151-61
  8. ? Pharmacol Ther 2008;117(1):77–93
  9. ? Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Jan 11;108(2):751-6
  10. ? N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):402-15
  11. ? Mult Scler. 2010 Feb;16(2):197-207


Literatur   [ + ]

1. Lancet 2016; 387: 1075-1084